PDR001 Plus Imatinib för metastaserande eller icke-opererbar GIST

Immunterapi kan vara den nya strategin för att förbättra resultaten av TKI-refraktär GIST. Även om den nuvarande förståelsen av immunsvaret i GIST fortfarande är begränsad jämfört med andra cancertyper, tyder flera data på att immunterapi kan vara sättet att övervinna den mutationsrelaterade primära och sekundära TKI-resistensen, och utforskningen behövs.

PD-1-PD-L1-vägen är ett av nyckelmålen för immunkontrollpunktshämmare, och anti-PD-1-antikroppar inklusive pembrolizumab, nivolumab har redan visat en anmärkningsvärd effekt i flera cancertyper inklusive melanom, lungcancer och magcancer med godkännande av FDA vid melanom och lungcancer. PDR001 är en ny anti-PD-1-hämmare under utredning för behandling av flera tumörtyper, och tillgängliga säkerhetsdata från pågående kliniska prövningar indikerar att PDR001-monoterapi i allmänhet tolereras väl och säkerhetsprofilen verkar vara likartad för olika tumörer typer.

Ny fas II-studie rapporterade att pembrolizumab, en anti-PD-1-hämmare, endast visade måttlig antitumöreffekt vid avancerade GISTs. Provstorleken var dock liten med endast 10 GIST-tumörer i studien, och en hög andel GIST-tumörer infiltrerades framträdande av IDO-positiva M2-makrofager, som spelar en viktig roll i immunsuppression. Således är ytterligare strategier berättigade för att bedöma kombinationen av immunkontrollpunktshämmare med ett medel som kan hämma IDO-vägen i avancerad GIST.

PD-L1-uttryck har betraktats som en lovande biomarkör för att förutsäga effekten av anti-PD-1- eller PD-L1-monoklonala antikroppar, även om negativt PD-L1-uttryck inte utesluter effekten av anti-PD-1- eller PD-L1-antikroppar . Även om data när det gäller PD-L1-uttrycket i metastaserande GIST är begränsade, visade en nyligen genomförd studie att PD-L1-uttrycket observeras i undergruppen av lokaliserade GIST-vävnadsprover och dess uttryck är korrelerat med prognos. Ytterligare translationell forskning av immunmiljö med hjälp av GIST-vävnader är nödvändig för att fastställa immunterapins roll vid metastaserande GIST, och samtidiga prospektiva studier med immunkontrollpunktshämmare kan öka hastigheten på detta arbete.

Relevansen av kontinuerlig KIT-hämning i tyrosinkinas-hämmare (TKI) refraktära GISTs bevisades i tidigare fas III RIGHT-studie som jämförde imatinib återinflammation och placebo efter misslyckande av åtminstone första linjens imatinib och andra linjens sunitinib. I denna studie var hämningen av KIT av imatinib signifikant associerad med förlängd PFS (median PFS på 1,8 månader) jämfört med placebo (median 0,9 månader; HR 0,46, 95 % KI 0,27-0,78; p=0,005). Sjukdomskontrollfrekvensen efter 12 veckor förbättrades också med imatinib på nytt än placebo (32 % mot 5 %, p=0,003).

Immunceller såsom T-celler (Treg), naturliga mördarceller (NK) och makrofager finns i GIST-vävnadsprover, och deras närvaro eller aktivering var relaterad till prognos eller svar på imatinib. Imatinib har indirekt en inverkan på NK-celler och CD8+ T-celler, och samtidig användning av CTLA-4-blockad med imatinib ökar effekten av imatinib i mus GIST genom att öka IFN-r-producerande CD8+ T-celler. Dessutom visade tidigare studie att imatinib potentierar antitumör-T-cellsvar i GIST genom hämning av IDO. Detta kan tyda på att samtidig användning av imatinib och immunkontrollpunktshämmare kan öka effekten av immunkontrollpunktshämmare.

Baserat på denna bakgrund antar vi att PDR001, en anti-PD-1-antikropp, med imatinib kan vara effektiv vid avancerad GIST efter misslyckande med standard TKI-terapier inklusive imatinib, sunitinib och regorafenib. I denna fas I/II-studie av PDR001 plus imatinib syftar den till att utvärdera säkerheten och effekten av denna kur som fjärde behandlingslinjen vid avancerad GIST.