PDR001 Plus Imatinib voor gemetastaseerde of inoperabele GIST

Immunotherapie kan de nieuwe strategie zijn om de resultaten van TKI-refractaire GIST te verbeteren. Hoewel het huidige begrip van de immuunrespons bij GIST beperkt blijft in vergelijking met andere soorten kanker, suggereren verschillende gegevens dat immunotherapie de manier kan zijn om de mutatiegerelateerde primaire en secundaire TKI-resistentie te overwinnen, en onderzoek is nodig.

De PD-1-PD-L1-route is een van de belangrijkste doelen voor immuuncontrolepuntremmers en anti-PD-1-antilichamen, waaronder pembrolizumab, nivolumab heeft al een opmerkelijke werkzaamheid aangetoond bij verschillende soorten kanker, waaronder melanoom, longkanker en maagkanker met goedkeuring door de FDA bij melanoom en longkanker. PDR001 is een nieuwe anti-PD-1-remmer die momenteel wordt onderzocht voor de behandeling van meerdere tumortypen, en de beschikbare veiligheidsgegevens van lopende klinische onderzoeken geven aan dat PDR001-monotherapie over het algemeen goed wordt verdragen en dat het veiligheidsprofiel vergelijkbaar lijkt te zijn voor verschillende tumoren. types.

Een recent fase II-onderzoek meldde dat pembrolizumab, een anti-PD-1-remmer, slechts een bescheiden antitumoreffect vertoonde bij gevorderde GIST's. De steekproefomvang was echter klein met slechts 10 GIST-tumoren in het onderzoek, en een groot deel van de GIST-tumoren was prominent geïnfiltreerd door IDO-positieve M2-macrofaag, die een belangrijke rol speelt bij immuunonderdrukking. Er zijn dus verdere strategieën nodig om de combinatie van immuuncontrolepuntremmer met een middel te beoordelen dat de IDO-route in gevorderde GIST kan remmen.

PD-L1-expressie wordt beschouwd als een veelbelovende biomarker om de werkzaamheid van anti-PD-1- of PD-L1-monoklonale antilichamen te voorspellen, hoewel negatieve PD-L1-expressie de werkzaamheid van anti-PD-1- of PD-L1-antilichamen niet uitsluit . Hoewel de gegevens met betrekking tot de PD-L1-expressie in gemetastaseerde GIST's beperkt zijn, toonde een recent onderzoek aan dat de PD-L1-expressie wordt waargenomen in de subset van gelokaliseerde GIST-weefselmonsters en dat de expressie ervan gecorreleerd is met de prognose. Verder translationeel onderzoek van het immuunmilieu met behulp van GIST-weefsels is nodig om de rol van immunotherapie bij gemetastaseerde GIST's vast te stellen, en gelijktijdige prospectieve studies met behulp van immuuncontrolepuntremmers kunnen de snelheid van dit werk verhogen.

De relevantie van continue KIT-remming bij refractaire GIST's van tyrosinekinaseremmers (TKI's) werd bewezen in een eerdere fase III RIGHT-studie, waarin hernieuwde blootstelling aan imatinib en placebo werden vergeleken na falen van ten minste eerstelijns imatinib en tweedelijns sunitinib. In deze studie was de remming van KIT door imatinib significant geassocieerd met verlengde PFS (mediane PFS van 1,8 maanden) in vergelijking met placebo (mediaan 0,9 maand; HR 0,46, 95% BI 0,27-0,78; p=0,005). Het ziektecontrolepercentage na 12 weken was ook verbeterd bij hernieuwde behandeling met imatinib dan bij placebo (32% versus 5%, p=0,003).

Immuuncellen zoals T-cellen (Treg), natural killer-cellen (NK-cellen) en macrofagen zijn aanwezig in GIST-weefselmonsters en hun aanwezigheid of activering was gerelateerd aan de prognose of respons op imatinib. Imatinib heeft indirect invloed op NK-cellen en CD8+ T-cellen, en gelijktijdig gebruik van CTLA-4-blokkade met imatinib verhoogt de werkzaamheid van imatinib in muizen-GIST door IFN-r-producerende CD8+ T-cellen te verhogen. Bovendien toonde eerdere studie aan dat imatinib antitumor T-celresponsen in GIST's versterkt door de remming van IDO. Dit kan erop wijzen dat gelijktijdig gebruik van imatinib en immuuncheckpointremmers de werkzaamheid van immuuncheckpointremmers kan versterken.

Op basis van deze achtergrond gaan we ervan uit dat PDR001, een anti-PD-1-antilichaam, met imatinib effectief zou kunnen zijn bij gevorderde GIST na falen van standaard TKI-therapieën, waaronder imatinib, sunitinib en regorafenib. In deze fase I/II-studie van PDR001 plus imatinib is het doel de veiligheid en werkzaamheid van dit regime als 4e behandelingslijn bij gevorderde GIST te evalueren.