전이성 또는 절제 불가능한 GIST용 PDR001 Plus Imatinib

면역 요법은 TKI 불응성 GIST의 결과를 향상시키는 새로운 전략일 수 있습니다. GIST의 면역 반응에 대한 현재의 이해는 다른 암 유형에 비해 제한적이지만 여러 데이터에서 면역 요법이 돌연변이 관련 1차 및 2차 TKI 저항성을 극복하는 방법일 수 있으며 탐색이 필요함을 시사합니다.

PD-1-PD-L1 경로는 면역관문억제제의 주요 표적 중 하나이며, pembrolizumab, nivolumab을 포함한 항 PD-1 항체는 이미 흑색종, 폐암, 위암을 포함한 여러 암 유형에서 놀라운 효능을 보여주었습니다. 흑색종과 폐암에서 FDA의 승인을 받았습니다. PDR001은 여러 종양 유형의 치료를 위해 연구 중인 새로운 항-PD-1 억제제이며, 진행 중인 임상 시험에서 사용 가능한 안전성 데이터에 따르면 PDR001 단독 요법은 일반적으로 내약성이 우수하며 안전성 프로파일은 여러 종양에서 유사한 것으로 보입니다. 유형.

최근 2상 연구에서는 항 PD-1 억제제인 ​​pembrolizumab이 진행된 GIST에서 약간의 항종양 효능만 입증했다고 보고했습니다. 그러나, 연구에서 단지 10개의 GIST 종양으로 표본 크기가 작았고, 높은 비율의 GIST 종양이 면역 억제에 중요한 역할을 하는 IDO 양성 M2 대식세포에 의해 두드러지게 침윤되었습니다. 따라서 진행된 GIST에서 IDO 경로를 억제할 수 있는 제제와 면역 체크포인트 억제제의 조합을 평가하기 위한 추가 전략이 필요합니다.

PD-L1 발현 음성이 항 PD-1 또는 PD-L1 항체의 효능을 배제하지는 않지만, PD-L1 발현은 항 PD-1 또는 PD-L1 단클론 항체의 효능을 예측하는 유망한 바이오마커로 간주되었습니다. . 전이성 GIST에서 PD-L1 발현에 관한 데이터는 제한적이지만, 최근 연구에 따르면 PD-L1 발현은 국소 GIST 조직 샘플의 하위 집합에서 관찰되며 그 발현은 예후와 관련이 있습니다. 전이성 GIST에서 면역 요법의 역할을 확립하기 위해서는 GIST 조직을 이용한 면역 환경의 추가 중개 연구가 필요하며 면역 관문 억제제를 사용하는 동시 전향적 연구는 이 작업의 속도를 향상시킬 수 있습니다.

티로신 키나제 억제제(TKI) 불응성 GIST에서 지속적인 KIT 억제의 관련성은 적어도 1차 imatinib 및 2차 sunitinib 실패 후 imatinib 재투여와 위약을 비교한 이전 III상 RIGHT 연구에서 입증되었습니다. 이 연구에서, 이마티닙에 의한 KIT 억제는 위약(중앙값 0.9개월, HR 0.46, 95% CI 0.27-0.78, p=0.005). 12주에서의 질병 조절률도 위약보다 이마티닙 재투여에서 개선되었습니다(32% 대 5%, p=0.003).

T 세포(Treg), 자연 살해(NK) 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포는 GIST 조직 샘플에 존재하며 이들의 존재 또는 활성화는 예후 또는 imatinib에 대한 반응과 관련이 있습니다. 이마티닙은 NK 세포와 CD8+ T 세포에 간접적으로 영향을 미치며 CTLA-4 차단제를 이마티닙과 함께 사용하면 IFN-r 생산 CD8+ T 세포를 증가시켜 마우스 GIST에서 이마티닙의 효능을 증가시킵니다. 또한, 이전 연구에서는 imatinib이 IDO의 억제를 통해 GIST에서 항종양 T 세포 반응을 강화하는 것으로 나타났습니다. 이것은 imatinib과 면역 체크포인트 억제제의 병용이 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시킬 수 있음을 시사할 수 있습니다.

이러한 배경을 바탕으로 imatinib과 함께 항 PD-1 항체인 PDR001이 imatinib, sunitinib 및 regorafenib을 포함한 표준 TKI 요법의 실패 후 고급 GIST에서 효과적일 수 있다고 가정합니다. PDR001 + imatinib의 이번 1/2상 연구에서는 진행된 GIST에서 4차 치료로서 이 요법의 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다.