PDR001 Plus imatinibi metastasoituneen tai leikkaukseen kelpaamattoman GIST:n hoitoon

Immunoterapia voi olla uusi strategia TKI-refraktorisen GIST:n tulosten parantamiseksi. Vaikka nykyinen ymmärrys immuunivasteesta GIST:ssä on edelleen rajallinen verrattuna muihin syöpätyyppeihin, useat tiedot viittaavat siihen, että immunoterapia voi olla tapa voittaa mutaatioihin liittyvä primaarinen ja sekundaarinen TKI-resistenssi, ja tutkimusta tarvitaan.

PD-1-PD-L1-reitti on yksi tärkeimmistä immuunitarkastuspisteen estäjien kohteista, ja anti-PD-1-vasta-aineet, mukaan lukien pembrolitsumabi, nivolumabi, ovat jo osoittaneet huomattavan tehon useissa syöpätyypeissä, mukaan lukien melanooma, keuhkosyöpä ja mahasyöpä. FDA:n hyväksynnällä melanooman ja keuhkosyövän hoidossa. PDR001 on uusi anti-PD-1-estäjä, jota tutkitaan useiden kasvaintyyppien hoitoon, ja meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista saatavilla olevat turvallisuustiedot osoittavat, että PDR001-monoterapia on yleensä hyvin siedetty ja turvallisuusprofiili näyttää olevan samanlainen eri kasvaimissa. tyypit.

Äskettäinen vaiheen II tutkimus raportoi, että pembrolitsumabi, anti-PD-1-estäjä, osoitti vain vaatimatonta kasvainten vastaista tehoa pitkälle edenneissä GIST:issä. Otoskoko oli kuitenkin pieni, sillä tutkimuksessa oli vain 10 GIST-kasvainta, ja suuri osa GIST-kasvaimista oli selvästi infiltroitunut IDO-positiivisella M2-makrofagilla, jolla on tärkeä rooli immuunisuppressiossa. Siten lisästrategiat ovat perusteltuja immuunitarkistuspisteen estäjän yhdistelmän arvioimiseksi sellaisen aineen kanssa, joka voi inhiboida IDO-reittiä edenneessä GIST:ssä.

PD-L1:n ilmentymistä on pidetty lupaavana biomarkkerina monoklonaalisten anti-PD-1- tai PD-L1-vasta-aineiden tehokkuuden ennustamisessa, vaikka negatiivinen PD-L1-ilmentyminen ei sulje pois anti-PD-1- tai PD-L1-vasta-aineiden tehokkuutta. . Vaikka tiedot PD-L1:n ilmentymisestä metastaattisissa GIST:issä ovat rajalliset, äskettäinen tutkimus osoitti, että PD-L1:n ilmentyminen havaitaan paikallisten GIST-kudosnäytteiden alajoukossa ja sen ilmentyminen korreloi ennusteen kanssa. Immuuniympäristön translaatiotutkimus GIST-kudoksia käyttäen on tarpeen immunoterapian roolin selvittämiseksi metastaattisissa GIST:issä, ja samanaikaiset prospektiiviset tutkimukset, joissa käytetään immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä, voivat nopeuttaa tätä työtä.

Jatkuvan KIT-estämisen merkitys tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille (TKI) refraktaarisissa GIST:issä osoitettiin aiemmassa vaiheen III RIGHT-tutkimuksessa, jossa verrattiin imatinibin uusintahoitoa ja lumelääkettä vähintään ensimmäisen linjan imatinibin ja toisen linjan sunitinibin epäonnistumisen jälkeen. Tässä tutkimuksessa imatinibin aiheuttama KIT:n esto liittyi merkitsevästi pidentyneeseen PFS:ään (mediaani PFS 1,8 kuukautta) verrattuna lumelääkkeeseen (mediaani 0,9 kuukautta; HR 0,46, 95 % CI 0,27-0,78; p = 0,005). Sairauden hallintaprosentti 12 viikon kohdalla parani myös imatinibin uudelleenaltoinnissa kuin lumelääkkeellä (32 % vs 5 %, p = 0,003).

Immuunisoluja, kuten T-soluja (Treg), luonnollisia tappajasoluja (NK) ja makrofageja, on GIST-kudosnäytteissä, ja niiden läsnäolo tai aktivaatio liittyi ennusteeseen tai vasteeseen imatinibiin. Imatinibillä on epäsuora vaikutus NK-soluihin ja CD8+ T-soluihin, ja CTLA-4-salpauksen samanaikainen käyttö imatinibin kanssa lisää imatinibin tehoa hiiren GIST:ssä lisäämällä IFN-r:ää tuottavia CD8+ T-soluja. Lisäksi edellinen tutkimus osoitti, että imatinibi voimistaa kasvainten vastaisia ​​T-soluvasteita GIST:issä estämällä IDO:ta. Tämä voi viitata siihen, että imatinibin ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien samanaikainen käyttö voi parantaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien tehoa.

Tämän taustan perusteella oletamme, että PDR001, anti-PD-1-vasta-aine, imatinibin kanssa saattaa olla tehokas pitkälle edenneessä GIST:ssä sen jälkeen, kun standardit TKI-hoidot, mukaan lukien imatinibi, sunitinibi ja regorafenibi, ovat epäonnistuneet. Tässä vaiheen I/II tutkimuksessa, jossa PDR001 ja imatinibi yhdistettiin, pyritään arvioimaan tämän ohjelman turvallisuutta ja tehokkuutta 4. hoitolinjana pitkälle edenneen GIST:n hoitoon.