PDR001 Plus Imatinib per GIST metastatico o non resecabile

L'immunoterapia può essere la nuova strategia per migliorare gli esiti del GIST refrattario ai TKI. Sebbene l'attuale comprensione della risposta immunitaria nel GIST rimanga limitata rispetto ad altri tipi di cancro, diversi dati suggeriscono che l'immunoterapia potrebbe essere il modo per superare la resistenza TKI primaria e secondaria correlata alla mutazione, e l'esplorazione è necessaria.

Il percorso PD-1-PD-L1 è uno dei bersagli chiave per l'inibitore del checkpoint immunitario e gli anticorpi anti-PD-1 incluso pembrolizumab, nivolumab ha già mostrato una notevole efficacia in diversi tipi di cancro tra cui melanoma, cancro del polmone e cancro gastrico con l'approvazione della FDA nel melanoma e nel cancro del polmone. PDR001 è un nuovo inibitore anti-PD-1 in fase di studio per il trattamento di più tipi di tumore e i dati di sicurezza disponibili dagli studi clinici in corso indicano che la monoterapia con PDR001 è generalmente ben tollerata e il profilo di sicurezza sembra essere simile in diversi tumori tipi.

Un recente studio di fase II ha riportato che pembrolizumab, un inibitore anti-PD-1, ha dimostrato solo una modesta efficacia antitumorale nei GIST avanzati. Tuttavia, la dimensione del campione era piccola con solo 10 tumori GIST nello studio e un'alta percentuale di tumori GIST era infiltrata in modo prominente dal macrofago M2 IDO positivo, che svolge un ruolo importante nella soppressione immunitaria. Pertanto, sono giustificate ulteriori strategie per valutare la combinazione dell'inibitore del checkpoint immunitario con un agente che può inibire la via dell'IDO nel GIST avanzato.

L'espressione di PD-L1 è stata considerata un biomarcatore promettente per prevedere l'efficacia degli anticorpi monoclonali anti-PD-1 o PD-L1, sebbene l'espressione negativa di PD-L1 non precluda l'efficacia degli anticorpi anti-PD-1 o PD-L1 . Sebbene i dati relativi all'espressione di PD-L1 nei GIST metastatici siano limitati, uno studio recente ha dimostrato che l'espressione di PD-L1 è osservata nel sottogruppo di campioni di tessuto GIST localizzato e la sua espressione è correlata alla prognosi. Sono necessarie ulteriori ricerche traslazionali sull'ambiente immunitario utilizzando i tessuti GIST per stabilire il ruolo dell'immunoterapia nei GIST metastatici e studi prospettici simultanei che utilizzano inibitori del check point immunitario possono aumentare la velocità di questo lavoro.

La rilevanza dell'inibizione continua del KIT nei GIST refrattari all'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) è stata dimostrata nel precedente studio di fase III RIGHT che ha confrontato il rechallenge di imatinib e il placebo dopo il fallimento di almeno imatinib di prima linea e sunitinib di seconda linea. In questo studio, l'inibizione del KIT da parte di imatinib era significativamente associata a PFS prolungata (PFS mediana di 1,8 mesi) rispetto al placebo (mediana 0,9 mesi; HR 0,46, 95% CI 0,27-0,78; p=0,005). Anche il tasso di controllo della malattia a 12 settimane è migliorato con il rechallenge di imatinib rispetto al placebo (32% vs 5%, p=0,003).

Cellule immunitarie come cellule T (Treg), cellule natural killer (NK) e macrofagi sono presenti nei campioni di tessuto GIST e la loro presenza o attivazione era correlata alla prognosi o alla risposta a imatinib. Imatinib ha indirettamente un impatto sulle cellule NK e sulle cellule T CD8+ e l'uso concomitante del blocco CTLA-4 con imatinib aumenta l'efficacia di imatinib nel GIST murino aumentando l'IFN-r producendo cellule T CD8+. Inoltre, uno studio precedente ha dimostrato che imatinib potenzia le risposte delle cellule T antitumorali nei GIST attraverso l'inibizione dell'IDO. Ciò potrebbe suggerire che l'uso concomitante di imatinib e inibitori del checkpoint immunitario può aumentare l'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario.

Sulla base di questo background, assumiamo che PDR001, un anticorpo anti-PD-1, con imatinib potrebbe essere efficace nel GIST avanzato dopo il fallimento delle terapie TKI standard inclusi imatinib, sunitinib e regorafenib. In questo studio di fase I/II di PDR001 più imatinib, ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di questo regime come 4a linea di trattamento nel GIST avanzato.