PDR001 Plus Imatinib for metastatisk eller ikke-opererbar GIST

Immunterapi kan være den nye strategien for å forbedre resultatene av TKI-refraktær GIST. Selv om dagens forståelse av immunresponsen i GIST fortsatt er begrenset sammenlignet med andre krefttyper, tyder flere data på at immunterapi kan være måten å overvinne den mutasjonsrelaterte primære og sekundære TKI-resistensen, og utforskningen er nødvendig.

PD-1-PD-L1-banen er et av nøkkelmålene for immunkontrollpunkthemmere, og anti-PD-1-antistoffer inkludert pembrolizumab, nivolumab har allerede vist en bemerkelsesverdig effekt i flere krefttyper inkludert melanom, lungekreft og magekreft med godkjenning av FDA i melanom og lungekreft. PDR001 er en ny anti-PD-1-hemmer under utredning for behandling av flere tumortyper, og tilgjengelige sikkerhetsdata fra pågående kliniske studier indikerer at PDR001 monoterapi generelt tolereres godt og sikkerhetsprofilen ser ut til å være lik på tvers av ulike tumorer typer.

Nylig fase II-studie rapporterte at pembrolizumab, en anti-PD-1-hemmer, viste bare beskjeden antitumor-effekt i avanserte GIST-er. Prøvestørrelsen var imidlertid liten med bare 10 GIST-svulster i studien, og høy andel av GIST-svulster ble fremtredende infiltrert av IDO-positive M2-makrofager, som spiller en viktig rolle i immunsuppresjon. Dermed er ytterligere strategier berettiget for å vurdere kombinasjonen av immunkontrollpunkthemmer med et middel som kan hemme IDO-veien i avansert GIST.

PD-L1-ekspresjon har blitt sett på som en lovende biomarkør for å forutsi effekten av anti-PD-1 eller PD-L1 monoklonale antistoffer, selv om negativ PD-L1-ekspresjon ikke utelukker effekten av anti-PD-1 eller PD-L1 antistoffer . Selv om dataene med hensyn til PD-L1-ekspresjonen i metastatiske GIST-er er begrenset, viste en fersk studie at PD-L1-ekspresjonen er observert i undergruppen av lokaliserte GIST-vevsprøver og dets uttrykk er korrelert med prognose. Ytterligere translasjonsforskning av immunmiljø ved bruk av GIST-vev er nødvendig for å etablere rollen til immunterapi i metastatiske GISTer, og samtidige prospektive studier ved bruk av immunkontrollpunkthemmere kan øke hastigheten på dette arbeidet.

Relevansen av kontinuerlig KIT-hemming i tyrosinkinasehemmere (TKI) refraktære GISTer ble bevist i tidligere fase III HØYRE-studie som sammenlignet imatinib på nytt og placebo etter svikt av minst førstelinje imatinib og andrelinje sunitinib. I denne studien var hemmingen av KIT av imatinib signifikant assosiert med forlenget PFS (median PFS på 1,8 måneder) sammenlignet med placebo (median 0,9 måned; HR 0,46, 95 % KI 0,27-0,78; p=0,005). Sykdomskontrollfrekvensen etter 12 uker ble også forbedret med imatinib på nytt enn placebo (32 % vs 5 %, p=0,003).

Immunceller som T-celler (Treg), naturlige dreperceller (NK) og makrofager er tilstede i GIST-vevsprøver, og deres tilstedeværelse eller aktivering var relatert til prognose eller respons på imatinib. Imatinib har indirekte en innvirkning på NK-celler og CD8+ T-celler, og samtidig bruk av CTLA-4-blokkering med imatinib øker effekten av imatinib i muse-GIST ved å øke IFN-r-produserende CD8+ T-celler. Dessuten viste tidligere studie at imatinib potenserer antitumor T-celleresponser i GISTer gjennom hemming av IDO. Dette kan tyde på at samtidig bruk av imatinib og immunsjekkpunkthemmere kan øke effekten av immunsjekkpunkthemmere.

Basert på denne bakgrunnen antar vi at PDR001, et anti-PD-1-antistoff, med imatinib kan være effektivt i avansert GIST etter svikt i standard TKI-terapier inkludert imatinib, sunitinib og regorafenib. I denne fase I/II-studien av PDR001 pluss imatinib, er målet å evaluere sikkerheten og effekten av dette regimet som 4. behandlingslinje ved avansert GIST.