PDR001 más imatinib para GIST metastásico o irresecable

La inmunoterapia puede ser la estrategia novedosa para mejorar los resultados de los GIST refractarios a los inhibidores de la tirosina quinasa. Aunque la comprensión actual de la respuesta inmunitaria en GIST sigue siendo limitada en comparación con otros tipos de cáncer, varios datos sugieren que la inmunoterapia puede ser la forma de superar la resistencia primaria y secundaria a TKI relacionada con la mutación, y se necesita exploración.

La vía PD-1-PD-L1 es uno de los objetivos clave para el inhibidor del punto de control inmunitario y los anticuerpos anti-PD-1, incluido el pembrolizumab. El nivolumab ya ha demostrado una eficacia notable en varios tipos de cáncer, incluidos el melanoma, el cáncer de pulmón y el cáncer gástrico. con aprobación de la FDA en melanoma y cáncer de pulmón. PDR001 es un nuevo inhibidor anti-PD-1 en investigación para el tratamiento de múltiples tipos de tumores, y los datos de seguridad disponibles de los ensayos clínicos en curso indican que la monoterapia con PDR001 generalmente se tolera bien y el perfil de seguridad parece ser similar en diferentes tipos de tumores. tipos

Un estudio reciente de fase II informó que pembrolizumab, un inhibidor anti-PD-1, demostró solo una eficacia antitumoral modesta en GIST avanzados. Sin embargo, el tamaño de la muestra era pequeño con solo 10 tumores GIST en el estudio, y una alta proporción de tumores GIST estaban prominentemente infiltrados por macrófagos M2 positivos para IDO, que desempeñan un papel importante en la supresión inmunitaria. Por lo tanto, se justifican estrategias adicionales para evaluar la combinación del inhibidor del punto de control inmunitario con un agente que puede inhibir la vía IDO en GIST avanzado.

La expresión de PD-L1 se ha considerado un biomarcador prometedor para predecir la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o PD-L1, aunque la expresión negativa de PD-L1 no excluye la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 o PD-L1. . Aunque los datos con respecto a la expresión de PD-L1 en GIST metastásicos son limitados, un estudio reciente mostró que la expresión de PD-L1 se observa en el subconjunto de muestras de tejido GIST localizado y su expresión se correlaciona con el pronóstico. Se necesita más investigación traslacional del entorno inmunitario utilizando tejidos GIST para establecer el papel de la inmunoterapia en los GIST metastásicos, y los estudios prospectivos simultáneos que utilizan inhibidores de puntos de control inmunitarios pueden mejorar la velocidad de este trabajo.

La relevancia de la inhibición continua de KIT en los GIST refractarios al inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) se demostró en el estudio RIGHT de fase III anterior que comparó la reexposición de imatinib y el placebo después del fracaso de al menos la primera línea de imatinib y la segunda línea de sunitinib. En este estudio, la inhibición de KIT por imatinib se asoció significativamente con una SSP prolongada (mediana de SLP de 1,8 meses) en comparación con el placebo (mediana de 0,9 meses; HR 0,46; IC del 95 %: 0,27-0,78; p=0,005). La tasa de control de la enfermedad a las 12 semanas también mejoró con la reexposición a imatinib que con el placebo (32 % frente a 5 %, p=0,003).

Las células inmunitarias como las células T (Treg), las células asesinas naturales (NK) y los macrófagos están presentes en las muestras de tejido GIST, y su presencia o activación se relacionó con el pronóstico o la respuesta a imatinib. Imatinib tiene un impacto indirecto en las células NK y las células T CD8+, y el uso simultáneo del bloqueo de CTLA-4 con imatinib aumenta la eficacia de imatinib en GIST de ratón al aumentar las células T CD8+ productoras de IFN-r. Además, un estudio previo mostró que imatinib potencia las respuestas de células T antitumorales en GIST a través de la inhibición de IDO. Esto puede sugerir que el uso simultáneo de imatinib e inhibidores de puntos de control inmunitarios puede mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Con base en estos antecedentes, asumimos que PDR001, un anticuerpo anti-PD-1, con imatinib podría ser eficaz en GIST avanzado después del fracaso de las terapias TKI estándar, incluidos imatinib, sunitinib y regorafenib. En este estudio de fase I/II de PDR001 más imatinib, el objetivo es evaluar la seguridad y la eficacia de este régimen como cuarta línea de tratamiento en GIST avanzado.