PDR001 Plus Imatinib pro metastatický nebo neresekovatelný GIST

Imunoterapie může být novou strategií ke zlepšení výsledků GIST refrakterního na TKI. Ačkoli současné chápání imunitní odpovědi u GIST zůstává ve srovnání s jinými typy rakoviny omezené, několik údajů naznačuje, že imunoterapie může být cestou k překonání primární a sekundární TKI rezistence související s mutací a je zapotřebí průzkum.

Dráha PD-1-PD-L1 je jedním z klíčových cílů pro inhibitor imunitního kontrolního bodu a protilátky proti PD-1 včetně pembrolizumabu, nivolumabu již prokázaly pozoruhodnou účinnost u několika typů rakoviny, včetně melanomu, rakoviny plic a rakoviny žaludku. se schválením FDA pro melanom a rakovinu plic. PDR001 je nový inhibitor anti-PD-1, který se zkoumá pro léčbu více typů nádorů, a dostupné údaje o bezpečnosti z probíhajících klinických studií ukazují, že monoterapie PDR001 je obecně dobře tolerována a bezpečnostní profil se zdá být podobný u různých nádorů. typy.

Nedávná studie fáze II uvedla, že pembrolizumab, anti-PD-1 inhibitor, prokázal pouze mírnou protinádorovou účinnost u pokročilých GIST. Velikost vzorku však byla malá, ve studii bylo pouze 10 nádorů GIST a vysoký podíl nádorů GIST byl prominentně infiltrován IDO pozitivním makrofágem M2, který hraje důležitou roli při potlačování imunity. Jsou tedy zaručeny další strategie pro hodnocení kombinace inhibitoru imunitního kontrolního bodu s činidlem, které může inhibovat dráhu IDO u pokročilého GIST.

Exprese PD-L1 byla považována za slibný biomarker pro predikci účinnosti monoklonálních protilátek anti-PD-1 nebo PD-L1, ačkoli negativní exprese PD-L1 nevylučuje účinnost protilátek anti-PD-1 nebo PD-L1 . Ačkoli jsou údaje týkající se exprese PD-L1 v metastatických GIST omezeny, nedávná studie ukázala, že exprese PD-L1 je pozorována v podskupině lokalizovaných vzorků tkáně GIST a její exprese koreluje s prognózou. Pro stanovení role imunoterapie u metastatických GIST je nezbytný další translační výzkum imunitního prostředí pomocí tkání GIST a souběžné prospektivní studie využívající inhibitory kontrolních bodů imunitního systému mohou urychlit tuto práci.

Význam kontinuální inhibice KIT u GIST refrakterních na tyrosinkinázový inhibitor (TKI) byl prokázán v předchozí studii fáze III RIGHT, která srovnávala opětovné podání imatinibu a placebo po selhání alespoň první linie imatinibu a druhé linie sunitinibu. V této studii byla inhibice KIT imatinibem významně spojena s prodlouženým PFS (medián PFS 1,8 měsíce) ve srovnání s placebem (medián 0,9 měsíce; HR 0,46, 95% CI 0,27-0,78; p=0,005). Míra kontroly onemocnění po 12 týdnech byla také zlepšena po opětovném podání imatinibu než u placeba (32 % vs. 5 %, p=0,003).

Ve vzorcích tkáně GIST jsou přítomny imunitní buňky, jako jsou T buňky (Treg), přirozené zabíječe (NK) a makrofágy a jejich přítomnost nebo aktivace souvisela s prognózou nebo odpovědí na imatinib. Imatinib má nepřímý dopad na NK buňky a CD8+ T buňky a současné použití CTLA-4 blokády s imatinibem zvyšuje účinnost imatinibu u myšího GIST zvýšením IFN-r produkujících CD8+ T lymfocyty. Předchozí studie navíc ukázala, že imatinib zesiluje protinádorové odpovědi T-buněk u GIST prostřednictvím inhibice IDO. To může naznačovat, že současné užívání imatinibu a inhibitorů imunitního kontrolního bodu může zvýšit účinnost inhibitorů imunitního kontrolního bodu.

Na základě tohoto pozadí předpokládáme, že PDR001, protilátka anti-PD-1, s imatinibem by mohla být účinná u pokročilého GIST po selhání standardních terapií TKI včetně imatinibu, sunitinibu a regorafenibu. V této studii fáze I/II PDR001 plus imatinib je cílem zhodnotit bezpečnost a účinnost tohoto režimu jako 4. linie léčby u pokročilého GIST.