PDR001 Plus Imatinib pour les GIST métastatiques ou non résécables

L'immunothérapie peut être la nouvelle stratégie pour améliorer les résultats des GIST réfractaires aux ITK. Bien que la compréhension actuelle de la réponse immunitaire dans les GIST reste limitée par rapport à d'autres types de cancer, plusieurs données suggèrent que l'immunothérapie pourrait être le moyen de surmonter la résistance primaire et secondaire aux TKI liée à la mutation, et l'exploration est nécessaire.

La voie PD-1-PD-L1 est l'une des principales cibles de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire et des anticorps anti-PD-1, y compris le pembrolizumab, le nivolumab a déjà montré une efficacité remarquable dans plusieurs types de cancer, notamment le mélanome, le cancer du poumon et le cancer gastrique. avec approbation par la FDA dans le mélanome et le cancer du poumon. PDR001 est un nouvel inhibiteur anti-PD-1 à l'étude pour le traitement de plusieurs types de tumeurs, et les données d'innocuité disponibles issues d'essais cliniques en cours indiquent que la monothérapie PDR001 est généralement bien tolérée et que le profil d'innocuité semble être similaire dans différentes tumeurs. les types.

Une étude récente de phase II a rapporté que le pembrolizumab, un inhibiteur anti-PD-1, n'a démontré qu'une efficacité anti-tumorale modeste dans les GIST avancés. Cependant, la taille de l'échantillon était petite avec seulement 10 tumeurs GIST dans l'étude, et une proportion élevée de tumeurs GIST étaient largement infiltrées par le macrophage M2 positif IDO, qui joue un rôle important dans la suppression immunitaire. Ainsi, d'autres stratégies sont justifiées pour évaluer la combinaison d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire avec un agent qui peut inhiber la voie IDO dans les GIST avancés.

L'expression de PD-L1 a été considérée comme un biomarqueur prometteur pour prédire l'efficacité des anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou PD-L1, bien que l'expression négative de PD-L1 n'empêche pas l'efficacité des anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 . Bien que les données concernant l'expression de PD-L1 dans les GIST métastatiques soient limitées, une étude récente a montré que l'expression de PD-L1 est observée dans le sous-ensemble d'échantillons de tissus GIST localisés et que son expression est corrélée au pronostic. D'autres recherches translationnelles sur le milieu immunitaire à l'aide de tissus GIST sont nécessaires pour établir le rôle de l'immunothérapie dans les GIST métastatiques, et des études prospectives simultanées utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pourraient accélérer ce travail.

La pertinence de l'inhibition continue de KIT dans les GIST réfractaires aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) a été prouvée dans la précédente étude de phase III RIGHT qui comparait la rechallenge à l'imatinib et le placebo après l'échec d'au moins l'imatinib de première ligne et le sunitinib de deuxième ligne. Dans cette étude, l'inhibition de KIT par l'imatinib était significativement associée à une SSP prolongée (SSP médiane de 1,8 mois) par rapport au placebo (médiane de 0,9 mois ; HR 0,46, IC à 95 % 0,27-0,78 ; p=0,005). Le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines a également été amélioré avec la reprise de l'imatinib par rapport au placebo (32 % contre 5 %, p = 0,003).

Des cellules immunitaires telles que les cellules T (Treg), les cellules tueuses naturelles (NK) et les macrophages sont présentes dans les échantillons de tissus GIST, et leur présence ou leur activation étaient liées au pronostic ou à la réponse à l'imatinib. L'imatinib a indirectement un impact sur les cellules NK et les cellules T CD8+, et l'utilisation concomitante du blocage de CTLA-4 avec l'imatinib augmente l'efficacité de l'imatinib dans les GIST de souris en augmentant les cellules T CD8+ productrices d'IFN-r. De plus, une étude précédente a montré que l'imatinib potentialise les réponses antitumorales des lymphocytes T dans les GIST par l'inhibition de l'IDO. Cela peut suggérer que l'utilisation concomitante d'imatinib et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Sur la base de ce contexte, nous supposons que PDR001, un anticorps anti-PD-1, associé à l'imatinib pourrait être efficace dans les GIST avancés après l'échec des thérapies TKI standard, notamment l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib. Dans cette étude de phase I/II de PDR001 plus imatinib, l'objectif est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de ce régime en tant que 4ème ligne de traitement dans les GIST avancés.