PDR001 Plus Imatinib til metastatisk eller ikke-operabel GIST

Immunterapi kan være den nye strategi til at forbedre resultaterne af TKI-refraktær GIST. Selvom den nuværende forståelse af immunresponset i GIST forbliver begrænset sammenlignet med andre cancertyper, tyder adskillige data på, at immunterapien kan være vejen til at overvinde den mutationsrelaterede primære og sekundære TKI-resistens, og udforskningen er nødvendig.

PD-1-PD-L1-vejen er et af nøglemålene for immun checkpoint-hæmmere, og anti-PD-1-antistoffer, herunder pembrolizumab, nivolumab har allerede vist en bemærkelsesværdig effekt i flere kræfttyper, herunder melanom, lungekræft og mavekræft med godkendelse af FDA i melanom og lungekræft. PDR001 er en ny anti-PD-1-hæmmer under undersøgelse til behandling af flere tumortyper, og de tilgængelige sikkerhedsdata fra igangværende kliniske forsøg indikerer, at PDR001-monoterapi generelt tolereres godt, og sikkerhedsprofilen ser ud til at være ens på tværs af forskellige tumorer typer.

Nylig fase II-undersøgelse rapporterede, at pembrolizumab, en anti-PD-1-hæmmer, kun viste beskeden anti-tumor-effekt i fremskredne GIST'er. Prøvestørrelsen var dog lille med kun 10 GIST-tumorer i undersøgelsen, og en høj andel af GIST-tumorer blev fremtrædende infiltreret af IDO-positive M2-makrofager, som spiller en vigtig rolle i immunundertrykkelse. Således er yderligere strategier berettiget til at vurdere kombinationen af ​​immun checkpoint-hæmmer med et middel, som kan hæmme IDO-vejen i avanceret GIST.

PD-L1-ekspression er blevet betragtet som en lovende biomarkør til at forudsige effektiviteten af ​​anti-PD-1- eller PD-L1-monoklonale antistoffer, selvom negativ PD-L1-ekspression ikke udelukker effektiviteten af ​​anti-PD-1- eller PD-L1-antistoffer . Selvom dataene med hensyn til PD-L1-ekspressionen i metastatiske GIST'er er begrænsede, viste en nylig undersøgelse, at PD-L1-ekspressionen observeres i undergruppen af ​​lokaliserede GIST-vævsprøver, og dens ekspression er korreleret med prognose. Yderligere translationel forskning af immunmiljø ved hjælp af GIST-væv er nødvendig for at fastslå immunterapiens rolle i metastatiske GIST'er, og samtidige prospektive undersøgelser, der anvender immunkontrolpunkthæmmere, kan øge hastigheden af ​​dette arbejde.

Relevansen af ​​kontinuerlig KIT-hæmning i tyrosinkinasehæmmere (TKI) refraktære GIST'er blev bevist i et tidligere fase III RIGHT-studie, som sammenlignede imatinib genudsættelse og placebo efter svigt af mindst første linje imatinib og anden linje sunitinib. I denne undersøgelse var hæmningen af ​​KIT af imatinib signifikant forbundet med forlænget PFS (median PFS på 1,8 måneder) sammenlignet med placebo (median 0,9 måned; HR 0,46, 95 % CI 0,27-0,78; p=0,005). Hyppigheden for sygdomsbekæmpelse efter 12 uger var også forbedret med genudsættelse af imatinib end placebo (32 % vs. 5 %, p=0,003).

Immunceller såsom T-celler (Treg), naturlige dræberceller (NK) og makrofager er til stede i GIST-vævsprøver, og deres tilstedeværelse eller aktivering var relateret til prognose eller respons på imatinib. Imatinib har indirekte en indvirkning på NK-celler og CD8+ T-celler, og samtidig brug af CTLA-4 blokade med imatinib øger effektiviteten af ​​imatinib i muse-GIST ved at øge IFN-r-producerende CD8+ T-celler. Desuden viste tidligere undersøgelse, at imatinib forstærker antitumor-T-celle-responser i GIST'er gennem hæmning af IDO. Dette kan tyde på, at samtidig brug af imatinib og immun-checkpoint-hæmmere kan øge effektiviteten af ​​immun-checkpoint-hæmmere.

Baseret på denne baggrund antager vi, at PDR001, et anti-PD-1-antistof, med imatinib kan være effektivt i avanceret GIST efter svigt af standard TKI-terapier, herunder imatinib, sunitinib og regorafenib. I dette fase I/II-studie af PDR001 plus imatinib, sigter det mod at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​dette regime som 4. behandlingslinje ved fremskreden GIST.