- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03609424
PDR001 Plus Imatinib für metastasierende oder nicht resezierbare GIST
Eine Phase-Ib/II-Studie mit PDR001 plus Imatinib bei metastasiertem oder nicht resezierbarem GIST mit vorherigem Versagen von Imatinib, Sunitinib und Regorafenib
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Immuntherapie könnte die neue Strategie sein, um die Ergebnisse von TKI-refraktärem GIST zu verbessern. Obwohl das derzeitige Verständnis der Immunantwort bei GIST im Vergleich zu anderen Krebsarten begrenzt bleibt, deuten mehrere Daten darauf hin, dass die Immuntherapie der Weg sein könnte, um die mutationsbedingte primäre und sekundäre TKI-Resistenz zu überwinden, und die Erforschung erforderlich ist.
Der PD-1-PD-L1-Weg ist eines der wichtigsten Ziele für Immun-Checkpoint-Inhibitoren, und Anti-PD-1-Antikörper, einschließlich Pembrolizumab, Nivolumab, haben bereits eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei mehreren Krebsarten gezeigt, darunter Melanom, Lungenkrebs und Magenkrebs mit Zulassung durch die FDA bei Melanomen und Lungenkrebs. PDR001 ist ein neuartiger Anti-PD-1-Inhibitor, der zur Behandlung mehrerer Tumorarten untersucht wird, und die verfügbaren Sicherheitsdaten aus laufenden klinischen Studien zeigen, dass die PDR001-Monotherapie im Allgemeinen gut vertragen wird und das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Tumoren ähnlich zu sein scheint Typen.
Eine kürzlich durchgeführte Phase-II-Studie berichtete, dass Pembrolizumab, ein Anti-PD-1-Inhibitor, bei fortgeschrittenen GISTs nur eine bescheidene Anti-Tumor-Wirksamkeit zeigte. Allerdings war die Stichprobengröße mit nur 10 GIST-Tumoren in der Studie gering, und ein hoher Anteil der GIST-Tumoren war deutlich von IDO-positiven M2-Makrophagen infiltriert, die eine wichtige Rolle bei der Immunsuppression spielen. Daher sind weitere Strategien gerechtfertigt, um die Kombination eines Immun-Checkpoint-Inhibitors mit einem Wirkstoff zu bewerten, der den IDO-Signalweg bei fortgeschrittenem GIST hemmen kann.
Die PD-L1-Expression gilt als vielversprechender Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit von monoklonalen Anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörpern, obwohl eine negative PD-L1-Expression die Wirksamkeit von Anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörpern nicht ausschließt . Obwohl die Daten in Bezug auf die PD-L1-Expression in metastasierten GIST begrenzt sind, zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass die PD-L1-Expression in einer Teilmenge lokalisierter GIST-Gewebeproben beobachtet wird und ihre Expression mit der Prognose korreliert. Weitere translationale Forschung des Immunmilieus unter Verwendung von GIST-Geweben ist notwendig, um die Rolle der Immuntherapie bei metastasierten GISTs zu etablieren, und gleichzeitige prospektive Studien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren können die Geschwindigkeit dieser Arbeit erhöhen.
Die Relevanz der kontinuierlichen KIT-Hemmung bei Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-refraktären GIST wurde in einer früheren Phase-III-RIGHT-Studie nachgewiesen, in der eine erneute Belastung mit Imatinib und Placebo nach Versagen von mindestens Erstlinien-Imatinib und Zweitlinien-Sunitinib verglichen wurde. In dieser Studie war die Hemmung des KIT durch Imatinib signifikant mit einem verlängerten PFS (medianes PFS von 1,8 Monaten) im Vergleich zu Placebo (medianes 0,9 Monate; HR 0,46, 95 % KI 0,27–0,78; p=0,005). Die Krankheitskontrollrate nach 12 Wochen war mit der erneuten Imatinib-Challenge ebenfalls besser als mit Placebo (32 % vs. 5 %, p = 0,003).
Immunzellen wie T-Zellen (Treg), natürliche Killerzellen (NK) und Makrophagen sind in GIST-Gewebeproben vorhanden, und ihre Anwesenheit oder Aktivierung stand im Zusammenhang mit der Prognose oder dem Ansprechen auf Imatinib. Imatinib wirkt sich indirekt auf NK-Zellen und CD8+-T-Zellen aus, und die gleichzeitige Anwendung einer CTLA-4-Blockade mit Imatinib verstärkt die Wirksamkeit von Imatinib bei Maus-GIST durch Erhöhung der IFN-r-produzierenden CD8+-T-Zellen. Darüber hinaus zeigten frühere Studien, dass Imatinib die Antitumor-T-Zell-Antworten bei GISTs durch die Hemmung von IDO potenziert. Dies könnte darauf hindeuten, dass die gleichzeitige Anwendung von Imatinib und Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verstärken kann.
Vor diesem Hintergrund gehen wir davon aus, dass PDR001, ein Anti-PD-1-Antikörper, mit Imatinib bei fortgeschrittenem GIST nach Versagen von Standard-TKI-Therapien, einschließlich Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, wirksam sein könnte. In dieser Phase-I/II-Studie mit PDR001 plus Imatinib soll die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Regimes als 4. Behandlungslinie bei fortgeschrittenem GIST bewertet werden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Yoon-Koo Kang, MD, PhD
- Telefonnummer: 82-2-3010-3230
- E-Mail: ykkang@amc.seoul.kr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Min-Hee Ryu, MD, PhD
- Telefonnummer: 82-2-3010-5935
- E-Mail: miniryu@amc.seoul.kr
Studienorte
-
-
-
Seoul, Korea, Republik von, 138-736
- Asan Medical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- Alter 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt des Erwerbs der Einverständniserklärung
- Histologisch bestätigter metastatischer oder inoperabler GIST mit CD117(+), DOG-1(+) oder Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen
- Krankheitskontrolle (Ansprechen oder Stabilisierung für mindestens 6 Monate) mit Erstlinienbehandlung mit Imatinib und Versagen (Progression) auf Imatinib, Sunitinib und Regorafenib. Krankheitsprogression ist definiert als (1) Größenzunahme ≥ 20 % gemäß RECIST Version 1.1, (2) Auftreten einer definitiven neuen Läsion (ausgenommen kleine zystische neue Läsionen in der Leber innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der TKI), (3) neuer fester Knoten ≥ mindestens 2 cm Größe innerhalb einer zystischen Masse oder (4) Größenzunahme (≥ 20 %) eines zuvor bestehenden soliden Knotens ≥ mindestens 2 cm Größe innerhalb einer zystischen Masse.
- ECOG-Leistungsstatus von 0-2
- Auflösung aller toxischen Wirkungen früherer Behandlungen auf Grad 0 oder 1 durch NCI-CTCAE Version 4.0
- Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST Version 1.1.
Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und andere Organfunktionen
- Neutrophile ≥ 1.500/mm3
- Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
- Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- AST/ALT ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen oder AST/ALT ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
- Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
- Auswaschphase vorheriger TKI oder Chemotherapie für mehr als das 4-fache der Halbwertszeit (Sieben Tage Auswaschphase sind ausreichend für Imatinib, Sunitinib und Regorafenib).
- Keine vorherige Verwendung von PDR001 oder anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren
- Bereitstellung einer unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
- Patienten, die Imatinib nicht vertragen
- Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:
Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die eine Behandlung erfordert (NYHA-Grad ≥ 2), unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmie
- Angeborenes Long-QT-Syndrom
- QTc > 470 ms im Screening-EKG
- Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
- Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
- Unkontrollierte Infektion
- Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese
- Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder jeder Zustand, der systemische Steroide erfordert, mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie, das mit Bronchodilatatoren (z. B. Albuterol) behandelt wird.
- Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden ungeeignet machen würden für diese Studie
- Größere Operation ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
- Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)
- Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert
- Patienten mit Hirnmetastasen, beurteilt durch radiologische Bildgebung (z. CT, MRT) aufgrund von Symptomen mit klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen
- Alkohol- oder Drogenmissbrauchsstörung
- Aktive HBV- und HCV-Infektionen, die eine Therapie erfordern: Patienten mit nicht nachweisbarem HBV-DNA-Spiegel unter den antiviralen Mitteln dürfen aufgenommen werden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: PDR001 plus Imatinib
|
-Phase Ib Teil : Es wird das standardmäßige 3+3-Dosiseskalationsschema angewendet. DLTs werden während des ersten Zyklus (4 Wochen) bewertet. PDR001 400 mg, alle 4 Wochen, i.v Imatinib-Dosisstufe -1: 200 mg, PO, QD Imatinib-Dosisstufe 1: 300 mg, PO, QD Imatinib-Dosisstufe 2: 400 mg, PO, QD -Phase II Teil
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Maximal tolerierte Dosis
Zeitfenster: bis zu 12 Wochen
|
Primäres Ergebnis der Phase Ib Teil
|
bis zu 12 Wochen
|
Empfohlene Dosis für die Expansion
Zeitfenster: bis zu 12 Wochen
|
Primäres Ergebnis der Phase Ib Teil
|
bis zu 12 Wochen
|
Seuchenkontrollrate
Zeitfenster: bis zu 12 Wochen
|
Krankheitskontrollrate (DCR: objektives Ansprechen + stabile Krankheit) nach 12 Wochen Primärer Endpunkt des Phase-2-Teils (definiert durch RECIST v1.1)
|
bis zu 12 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
Das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST v1.1 und iRECIST PFS ist definiert als die Zeit ab dem Datum der ersten Gabe von PDR001 plus Imatinib bis zum Datum der Progression oder des Todes aus irgendeinem Grund
|
Bis zu 2 Jahre
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
OS ist definiert als die Zeit ab dem Datum des Beginns von PDR001 plus Imatinib bis zum Zeitpunkt des Todes aus irgendeinem Grund
|
Bis zu 2 Jahre
|
Antwortquote
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
Ansprechrate gemäß RECIST v1.1 und iRECIST Das Ansprechen wird alle 8 Wochen (zu festen Kalenderzeiten) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod bewertet.
|
Bis zu 2 Jahre
|
Toxizitätsprofil
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
Toxizitätsprofil von NCI-CTCAE v4.03
|
Bis zu 2 Jahre
|
Korrelation der Wirksamkeit mit potenziellen Biomarkern
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
Korrelation der Wirksamkeit (DCR, ORR, PFS und OS) mit potenziellen Biomarkern, einschließlich CD3, CD8, PD-1, PD-L1, LAG3, TIM3, CD204 (M2-Makrophagen), CD169 (M1-Makrophagen) unter Verwendung von Multiplex-IHC
|
Bis zu 2 Jahre
|
Mutationsanalyse
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
|
Mutationsanalyse der KIT-Exons 9, 11, 13 und 17 und der PDGFRα-Exons 12, 14 und 18 mit direkter Sequenzierung unter Verwendung von DNA, die aus Archivgeweben, neu erhaltenen Geweben zu Studienbeginn und/oder 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation (Biopsien zu Studienbeginn und 4 Wochen nach der Studienbehandlung sind optional).
|
Bis zu 2 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Neubildungen, Binde- und Weichgewebe
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Neubildungen, Bindegewebe
- Gastrointestinale Stromatumoren
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Imatinibmesylat
- Spartalizumab
Andere Studien-ID-Nummern
- AMC1802
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur Gastrointestinale Stromatumoren
-
Incyte CorporationBeendetMalignität eines soliden TumorsVereinigte Staaten, Frankreich, Vereinigtes Königreich, Italien, Korea, Republik von, Japan, Spanien, Israel, Dänemark, Deutschland, Schweiz
-
Martin GutierrezHackensack Meridian Health; Karyopharm Therapeutics IncZurückgezogen
-
ARCAGY/ GINECO GROUPRoche Pharma AGAbgeschlossen
-
Amsterdam UMC, location VUmcAbgeschlossenKnochenmetastasen eines bösartigen TumorsNiederlande
-
David BushnellNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH); Holden Comprehensive...Aktiv, nicht rekrutierendNeuroendokriner Tumor Gastrointestinal, Hormon-sezernierend | Neuroendokriner Tumor, bösartigVereinigte Staaten
-
Beihua KongSun Yat-sen University; Huazhong University of Science and Technology; Zhejiang...RekrutierungEierstocktumoren | Eierstockkrebs | Ovarialer Geschlechtsstrang-StromatumorChina
-
Century Therapeutics, Inc.RekrutierungHämatologische Malignität | Malignität eines soliden TumorsVereinigte Staaten
-
Stanford UniversityNational Cancer Institute (NCI)AbgeschlossenPlattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Tumors (SCCHN)Vereinigte Staaten
-
Children's Hospitals and Clinics of MinnesotaM.D. Anderson Cancer Center; Massachusetts General Hospital; Washington University... und andere MitarbeiterRekrutierungKleinzelliges Ovarialkarzinom | Hodenstromatumoren | Ovarialer Geschlechtsstrang-StromatumorVereinigte Staaten
-
Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen UniversityZurückgezogenLokalrezidiv eines bösartigen Tumors der Brust
Klinische Studien zur PDR001, Imatinib
-
Novartis PharmaceuticalsAbgeschlossenMetastasierter DarmkrebsSpanien, Italien, Singapur, Kanada, Israel, Korea, Republik von, Niederlande, Australien
-
Palobiofarma SLNovartis; H. Lee Moffitt Cancer Center and Research InstituteAbgeschlossenNicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)Vereinigte Staaten
-
Novartis PharmaceuticalsBeendetKarzinom, nicht-kleinzellige LungeBelgien, Deutschland, Vereinigte Staaten, Kanada, Frankreich, Italien, Japan, Korea, Republik von, Spanien
-
Yonsei UniversityZurückgezogen
-
Novartis PharmaceuticalsAbgeschlossenGastrointestinale StromatumorenVereinigte Staaten, Frankreich, Belgien, Deutschland
-
Centre Leon BerardAbgeschlossenGastrointestinale Stromatumoren | Resezierte gastrointestinale Stromatumoren | Nicht metastasierend | Hohes Wiederholungsrisiko | KIT-GenmutationFrankreich
-
Mayo ClinicUniversity of MinnesotaNoch keine RekrutierungDepression | EpilepsieVereinigte Staaten
-
Novartis PharmaceuticalsAbgeschlossenDarmkrebs, dreifach negativer Brustkrebs, NSCLC - AdenokarzinomVereinigte Staaten, Frankreich, Taiwan, Kanada, Italien, Singapur, Belgien, Spanien, Israel
-
Seoul St. Mary's HospitalNovartisUnbekanntChronisch-myeloischer LeukämieKorea, Republik von
-
University of Auckland, New ZealandLeukaemia & Blood Cancer New ZealandAktiv, nicht rekrutierend