PDR001 Plus Imatinib для лечения метастатической или неоперабельной ГИСО

Иммунотерапия может быть новой стратегией для улучшения исходов рефрактерной к ИТК ГИСО. Хотя текущее понимание иммунного ответа при GIST остается ограниченным по сравнению с другими типами рака, некоторые данные свидетельствуют о том, что иммунотерапия может быть способом преодоления первичной и вторичной резистентности к TKI, связанной с мутацией, и необходимы исследования.

Путь PD-1-PD-L1 является одной из ключевых мишеней для ингибитора иммунных контрольных точек, а антитела против PD-1, включая пембролизумаб и ниволумаб, уже показали замечательную эффективность при нескольких типах рака, включая меланому, рак легких и рак желудка. с одобрением FDA при меланоме и раке легких. PDR001 является новым ингибитором анти-PD-1, который исследуется для лечения нескольких типов опухолей, и доступные данные о безопасности, полученные в ходе текущих клинических испытаний, показывают, что монотерапия PDR001, как правило, хорошо переносится, а профиль безопасности, по-видимому, одинаков для разных опухолей. типы.

Недавнее исследование фазы II показало, что пембролизумаб, ингибитор анти-PD-1, продемонстрировал лишь умеренную противоопухолевую эффективность при запущенных ГИСО. Тем не менее, размер выборки был небольшим: в исследовании участвовало всего 10 опухолей GIST, и большая часть опухолей GIST была заметно инфильтрирована IDO-положительными макрофагами M2, которые играют важную роль в подавлении иммунитета. Таким образом, необходимы дальнейшие стратегии для оценки комбинации ингибитора иммунных контрольных точек с агентом, который может ингибировать путь IDO при поздних стадиях GIST.

Экспрессия PD-L1 считается многообещающим биомаркером для прогнозирования эффективности моноклональных антител против PD-1 или PD-L1, хотя отрицательная экспрессия PD-L1 не исключает эффективности антител против PD-1 или PD-L1. . Хотя данные об экспрессии PD-L1 в метастатических ГИСО ограничены, недавнее исследование показало, что экспрессия PD-L1 наблюдается в подмножестве локализованных образцов ткани ГИСО, и ее экспрессия коррелирует с прогнозом. Дальнейшие трансляционные исследования иммунной среды с использованием тканей ГИСО необходимы для установления роли иммунотерапии при метастатических ГИСО, а параллельные проспективные исследования с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек могут ускорить эту работу.

Значимость непрерывного ингибирования KIT при резистентных к ингибиторам тирозинкиназы (TKI) ГИСО была доказана в предыдущем исследовании RIGHT фазы III, в котором сравнивали повторный прием иматиниба и плацебо после неэффективности иматиниба как минимум первой линии и сунитиниба второй линии. В этом исследовании ингибирование KIT иматинибом было в значительной степени связано с увеличением ВБП (медиана ВБП 1,8 месяца) по сравнению с плацебо (медиана 0,9 месяца; ОР 0,46, 95% ДИ 0,27–0,78; р=0,005). Уровень контроля заболевания через 12 недель также улучшился при повторном назначении иматиниба по сравнению с плацебо (32% против 5%, p = 0,003).

Иммунные клетки, такие как Т-клетки (Treg), естественные клетки-киллеры (NK) и макрофаги, присутствуют в образцах ткани GIST, и их присутствие или активация связаны с прогнозом или реакцией на иматиниб. Иматиниб косвенно влияет на NK-клетки и CD8+ Т-клетки, а одновременное применение блокады CTLA-4 с иматинибом повышает эффективность иматиниба при ГИСО у мышей за счет увеличения IFN-r, продуцирующего CD8+ Т-клетки. Более того, предыдущее исследование показало, что иматиниб потенцирует противоопухолевый Т-клеточный ответ при ГИСО за счет ингибирования IDO. Это может свидетельствовать о том, что одновременное применение иматиниба и ингибиторов иммунных контрольных точек может повышать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек.

Основываясь на этом, мы предполагаем, что PDR001, антитело к PD-1, с иматинибом может быть эффективным при поздних стадиях GIST после неэффективности стандартной терапии TKI, включая иматиниб, сунитиниб и регорафениб. В этом исследовании I/II фазы PDR001 плюс иматиниб его целью является оценка безопасности и эффективности этого режима в качестве 4-й линии лечения при запущенных ГИСО.