PDR001 Plus Imatinibe para GIST metastático ou irressecável

A imunoterapia pode ser a nova estratégia para melhorar os resultados do GIST refratário a TKI. Embora a compreensão atual da resposta imune no GIST permaneça limitada em comparação com outros tipos de câncer, vários dados sugerem que a imunoterapia pode ser o caminho para superar a resistência primária e secundária ao TKI relacionada à mutação, e a exploração é necessária.

A via PD-1-PD-L1 é um dos principais alvos para o inibidor do ponto de controle imunológico e anticorpos anti-PD-1, incluindo pembrolizumabe, nivolumabe já demonstrou uma eficácia notável em vários tipos de câncer, incluindo melanoma, câncer de pulmão e câncer gástrico com aprovação do FDA em melanoma e câncer de pulmão. PDR001 é um novo inibidor anti-PD-1 sob investigação para o tratamento de vários tipos de tumor, e os dados de segurança disponíveis de ensaios clínicos em andamento indicam que a monoterapia PDR001 é geralmente bem tolerada e o perfil de segurança parece ser semelhante em diferentes tumores tipos.

Um estudo recente de fase II relatou que o pembrolizumabe, um inibidor anti-PD-1, demonstrou eficácia antitumoral apenas modesta em GISTs avançados. No entanto, o tamanho da amostra foi pequeno, com apenas 10 tumores GIST no estudo, e uma alta proporção de tumores GIST foi proeminentemente infiltrada pelo macrófago M2 IDO positivo, que desempenha um papel importante na supressão imunológica. Assim, outras estratégias são necessárias para avaliar a combinação do inibidor do checkpoint imunológico com um agente que pode inibir a via IDO no GIST avançado.

A expressão de PD-L1 foi considerada um biomarcador promissor para prever a eficácia de anticorpos monoclonais anti-PD-1 ou PD-L1, embora a expressão negativa de PD-L1 não exclua a eficácia de anticorpos anti-PD-1 ou PD-L1 . Embora os dados em relação à expressão de PD-L1 em ​​GISTs metastáticos sejam limitados, um estudo recente mostrou que a expressão de PD-L1 é observada no subconjunto de amostras de tecido de GIST localizado e sua expressão está correlacionada com o prognóstico. Mais pesquisas translacionais do meio imunológico usando tecidos GIST são necessárias para estabelecer o papel da imunoterapia em GISTs metastáticos, e estudos prospectivos simultâneos usando inibidores do ponto de verificação imune podem aumentar a velocidade deste trabalho.

A relevância da inibição contínua de KIT em GISTs refratários aos inibidores de tirosina quinase (TKI) foi comprovada no estudo RIGHT de fase III anterior, que comparou a reintrodução de imatinibe e placebo após falha de pelo menos imatinibe de primeira linha e sunitinibe de segunda linha. Neste estudo, a inibição de KIT por imatinib foi significativamente associada com PFS prolongado (PFS mediano de 1,8 meses) em comparação com placebo (mediana 0,9 mês; HR 0,46, IC 95% 0,27-0,78; p=0,005). A taxa de controle da doença em 12 semanas também melhorou com a reintrodução do imatinibe do que com o placebo (32% vs 5%, p=0,003).

Células imunes como células T (Treg), células natural killer (NK) e macrófagos estão presentes em amostras de tecido GIST, e sua presença ou ativação foram relacionadas com prognóstico ou resposta ao imatinibe. O imatinibe tem um impacto indireto nas células NK e nas células T CD8+, e o uso concomitante do bloqueio de CTLA-4 com imatinibe aumenta a eficácia do imatinibe em GIST de camundongo por aumentar as células T CD8+ produtoras de IFN-r. Além disso, estudo anterior mostrou que o imatinibe potencializa as respostas de células T antitumorais em GISTs por meio da inibição da IDO. Isso pode sugerir que o uso concomitante de imatinibe e inibidores do checkpoint imunológico pode aumentar a eficácia dos inibidores do checkpoint imunológico.

Com base neste histórico, assumimos que o PDR001, um anticorpo anti-PD-1, com imatinibe pode ser eficaz em GIST avançado após falha das terapias TKI padrão, incluindo imatinibe, sunitinibe e regorafenibe. Neste estudo de fase I/II de PDR001 mais imatinibe, tem como objetivo avaliar a segurança e eficácia deste regime como 4ª linha de tratamento em GIST avançado.