PDR001 Plus Imatinib áttétes vagy nem reszekálható GIST esetén

Az immunterápia lehet az új stratégia a TKI-refrakter GIST kimenetelének javítására. Bár a GIST immunválaszának jelenlegi ismerete más ráktípusokhoz képest továbbra is korlátozott, számos adat arra utal, hogy az immunterápia lehet a módja a mutációval összefüggő elsődleges és másodlagos TKI-rezisztencia leküzdésének, és ennek feltárására van szükség.

A PD-1-PD-L1 útvonal az egyik kulcsfontosságú célpontja az immunellenőrzési pont gátlóknak, és az anti-PD-1 antitestek, köztük a pembrolizumab és a nivolumab, már figyelemre méltó hatékonyságot mutattak számos ráktípusban, beleértve a melanomát, a tüdőrákot és a gyomorrákot. az FDA jóváhagyásával melanomában és tüdőrákban. A PDR001 egy új anti-PD-1-inhibitor, amelyet több daganattípus kezelésére is vizsgálnak, és a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a PDR001 monoterápia általában jól tolerálható, és a biztonsági profil hasonlónak tűnik a különböző daganatok esetében. típusok.

A közelmúltban végzett II. fázisú tanulmány arról számolt be, hogy a pembrolizumab, egy anti-PD-1 gátló, csak mérsékelt tumorellenes hatékonyságot mutatott előrehaladott GIST-ekben. A minta azonban kicsi volt, mindössze 10 GIST daganat szerepelt a vizsgálatban, és a GIST daganatok nagy részét kiemelkedően infiltrálta az IDO pozitív M2 makrofág, amely fontos szerepet játszik az immunszuppresszióban. Így további stratégiák szükségesek az immun-ellenőrzőpont-gátló és egy olyan szer kombinációjának értékelésére, amely gátolhatja az IDO útvonalat előrehaladott GIST-ben.

A PD-L1 expressziót ígéretes biomarkernek tekintik az anti-PD-1 vagy PD-L1 monoklonális antitestek hatékonyságának előrejelzésében, bár a negatív PD-L1 expresszió nem zárja ki az anti-PD-1 vagy PD-L1 antitestek hatékonyságát. . Bár a metasztatikus GIST-ekben a PD-L1 expressziójára vonatkozó adatok korlátozottak, egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a PD-L1 expressziót a lokalizált GIST szövetminták részhalmazában figyelték meg, és expressziója korrelál a prognózissal. Az immunterápia GIST-szövetek felhasználásával történő további transzlációs kutatására van szükség ahhoz, hogy megállapítsuk az immunterápia szerepét a metasztatikus GIST-ekben, és az immunkontrollpont-gátlókkal párhuzamosan végzett prospektív vizsgálatok felgyorsíthatják ezt a munkát.

A folyamatos KIT-gátlás relevanciáját tirozin-kináz-gátló (TKI) refrakter GIST-ekben egy korábbi, III. fázisú RIGHT-vizsgálat igazolta, amely az imatinib ismételt kezelését és a placebót hasonlította össze, miután legalább az első vonalbeli imatinib és a második vonalbeli szunitinib sikertelen volt. Ebben a vizsgálatban a KIT imatinib általi gátlása szignifikánsan összefüggött a megnyúlt PFS-sel (medián PFS 1,8 hónap) a placebóhoz képest (medián 0,9 hónap; HR 0,46, 95%-os CI 0,27-0,78; p=0,005). A 12. héten a betegségkontroll aránya is javult az imatinib ismételt kezelésével, mint a placebóval (32% vs 5%, p=0,003).

Immunsejtek, például T-sejtek (Treg), természetes ölősejtek (NK) és makrofágok jelen vannak a GIST szövetmintákban, és jelenlétük vagy aktiválódásuk összefüggésben volt az imatinib prognózisával vagy válaszával. Az imatinib közvetve hatással van az NK-sejtekre és a CD8+ T-sejtekre, és a CTLA-4 blokád és az imatinib együttes alkalmazása növeli az imatinib hatékonyságát egér GIST-ben az IFN-r-t termelő CD8+ T-sejtek növekedésével. Ezenkívül egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy az imatinib az IDO gátlásán keresztül fokozza a tumorellenes T-sejtes válaszokat GIST-ben. Ez arra utalhat, hogy az imatinib és az immunellenőrzési pont gátlók egyidejű alkalmazása fokozhatja az immunellenőrzési pont gátlók hatékonyságát.

Ennek alapján feltételezzük, hogy a PDR001, egy anti-PD-1 antitest imatinibbel hatékony lehet az előrehaladott GIST-ben, miután a standard TKI-terápiák, köztük az imatinib, a szunitinib és a regorafenib kudarcot vallanak. Ebben a PDR001 plusz imatinib tartalmú I/II. fázisú vizsgálatban az a célja, hogy értékelje e séma biztonságosságát és hatékonyságát, mint a 4. kezelési vonalat előrehaladott GIST esetén.