同种异体造血细胞移植治疗 T 细胞增殖和/或失调疾病

• 纳入标准 - 收件人：
• 年龄大于或等于 4 岁

• TCP/D 被认为具有足够的过去严重性以保证 HCT 至少满足以下标准之一：

  • 鉴定出 PI3k 通路中的种系 T 细胞激活突变
  • 确定的 ADA2 缺陷（CECR1 (ADA2) 双等位基因突变和/或 ADA2 水平低的表型）导致需要长期 GCSF 治疗的中性粒细胞减少症或输血依赖性贫血或血小板减少症
  • T 细胞对肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓、肺、肠道或其他器官的 T 细胞浸润，如实验室、放射学和/或解剖病理学评估所证实，导致器官功能障碍和/或器官肿大
  • T 淋巴细胞潜伏性疱疹病毒感染
  • 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 的病史或有效证据
  • 免疫失调导致的反复或长期发烧
  • 血液和/或骨髓中具有大颗粒淋巴细胞 (LGL) 免疫表型的 T 细胞群，伴或不伴克隆性或淋巴细胞增多
  • 潜在免疫缺陷情况下的 T 细胞淋巴组织增生性疾病
  • 一个谱系需要输血或 GCSF 支持或 2 或 3 个谱系有或没有输血或支持的免疫介导的血细胞减少
  • 慢性活动性 EB 病毒
• 至少一个潜在的 7-8/8 HLA 匹配的相关（不包括同卵双胞胎）或无关供体（在 HLA-A、-B、-C 和 -DR），或 HLA-haploidentical 相关供体，基于初始低分辨率无关供体搜索和/或至少有一个生物学相关的家庭成员至少有 25% 的机会是 HLA-半相合匹配，并且根据报告的家族史可能适合捐赠。 不需要完成潜在捐赠者的 HLA 分型和/或突变测试即可获得资格。

• 足够的终末器官功能，通过以下方式衡量：

  • 左心室射血分数 (LVEF) 大于或等于 2D 超声心动图 ECHO 的 40%，或左心室缩短分数大于或等于接受 RIC 的受试者的 ECHO 的 20%，或 LVEF 大于或等于 30%，如果受试者有主动脉、肾或冠状动脉血管炎的放射学证据。 对于接受 IOC 的受试者，LVEF 大于或等于 30%。
  • 肺功能测试：DLco（针对血红蛋白校正）和 FEV1 大于或等于 RIC 组预测值的 40%，并且大于或等于 IOC 组预测值的 30%；或在儿科受试者中，如果无法进行肺功能测试，则不应有静息时呼吸困难的证据，不需要补充氧气，并且室内空气中的氧饱和度 >92%。 计算将基于 CRIS 中报告的值。
  • 接受 RIC 的受试者胆红素小于或等于 3.0 mg/dL（除非由于吉尔伯特综合征或溶血），接受 IOC 的受试者胆红素大于或等于 5.0 mg/dL（除非由于吉尔伯特综合征或溶血）；对于接受 RIC 的受试者，ALT 和 AST 大于或等于 5 x ULN 或对于接受 IOC 的受试者大于或等于 10 x ULN。 高于这些胆红素、ALT 或 AST 阈值的受试者可能有资格参加 RIC 或 IOC 组，前提是肝病学家认为肝功能测试异常可能通过 HCT 可逆。
  • 估计肌酐清除率大于或等于 50 mL/min/1.73 m^2，如果临床实验室未报告 eGFR，则在临床实验室中使用 eGRF 计算成人，并使用 Schwartz 公式计算儿科受试者。
• RIC 组的 Karnofsky（成人）或 Lansky（儿童）体能状态大于或等于 50% 或 ECOG 体能状态为 2 或以下，IOC 大于或等于 30% 或 ECOG 体能状态为 3 或以下手臂
• 受试者或父母/法定监护人的理解能力和签署书面知情同意书的意愿
• 没有怀孕或哺乳。 由于本试验中使用的治疗剂可能对胎儿有害，因此有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和分配后至少一年使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲） HCT。 如果女性在她或她的伴侣参与研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 疾病状态：患有淋巴组织增生性疾病 (LPD)、LGL、HLH 或其他需要标准疗法以准备 HCT 的 TCP/D 疾病的受试者应尽可能转诊至缓解期。 然而，这些疾病通常具有侵袭性，需要对 HCT 进行快速评估，同时尝试通过标准疗法来控制疾病。 如果根据 PI 的临床判断，在 NIH 之外对潜在疾病的持续治疗不符合受试者的最佳利益，那么受试者可能会接受针对他/她的潜在 TCP/D 障碍的标准治疗，作为 HCT 的桥梁根据本协议，在开始研究的研究阶段之前。 如果受试者无法继续进行 HCT 变得明显，那么他/她必须停止学习。 接受标准治疗的受试者将被告知治疗、相关风险、潜在益处、拟议治疗的替代方案，以及在研究方案之外的其他地方接受相同治疗的可能性。

排除标准 - 收件人：

• 正在接受任何其他研究药物的受试者，但在同种异体 HCT 之前用于治疗病毒感染/再激活的病毒特异性细胞毒性 T 细胞除外。
• 对研究药物或研究中使用的药物（e-ATG、类固醇、环磷酰胺、白消安、喷司他丁、他克莫司、MMF、G-CSF）的类似化学或生物成分的化合物过敏。
• PI 认为具有严重损害移植协议依从性的风险或不允许适当的知情同意的活动性精神障碍
• 由 PI 确定的 HIV 阳性或其他获得性免疫缺陷会干扰 TCP/D 严重程度的评估和/或将免疫缺陷的临床表现归因于 TCP/D 疾病。
• MagT1 突变和活动性需要服用抗血小板药物和/或治疗性抗凝药物，在再生障碍期间不能中断
• 缺乏足够的中心静脉通路潜力

纳入标准相关捐赠者

• 年龄大于或等于 4 岁
• 根据临床评估，相关捐献者被认为合适且符合条件并愿意捐献，他们还愿意捐献血液、尿液和骨髓样本用于研究。 相关捐赠者将根据现有的标准政策和程序进行评估，以确定临床捐赠的资格和适用性。 请注意，所有相关捐赠者都可以参与这项研究，但临床捐赠并非必需，因此可能并非所有相关捐赠者都会参加这项研究。

排除标准 - 相关捐赠者：

-没有任何

纳入标准 - 无关捐赠者：

-无关的捐助者将根据现有的 NMDP 标准政策和程序进行评估，可在以下网址获得：http://bethematch.org/About-Us/Global- transplant-network/Standards/，除了供体选择的临床目的的 EBV 血清状态测试的额外要求。 请注意，所有无关的捐赠者都可以参与这项研究，但临床捐赠不需要，因此可能并非所有无关的捐赠者都会参加这项研究。 无关的捐赠者只有在他们提供研究标本时才会注册，这是可选的。

排除标准 - 无关的捐助者：

-无关的捐助者：根据现行的 NMDP 标准，未能获得国家骨髓捐助计划 (NMDP) 捐助者的资格，网址为：http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/。 捐助者资格的例外情况（例如 国外旅行、纹身）不会自动排除捐赠者，并将由 PI 进行审查。