Allogen hæmatopoietisk celletransplantation for forstyrrelser af T-celleproliferation og/eller dysregulering

• INKLUSIONSKRITERIER - MODTAGER:
• Alder større end eller lig med 4 år

• TCP/D anses for at være af tilstrækkelig tidligere sværhedsgrad til at berettige HCT, der opfylder mindst et af nedenstående kriterier:

  • Identificeret kimlinje T-celleaktiverende mutation i PI3k-vejen
  • Identificeret ADA2-mangel (biallele mutationer i CECR1 (ADA2) og/eller fænotypisk med lavt ADA2-niveau), der fører til neutropeni, der kræver kronisk GCSF-behandling eller til transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni
  • T-celleinfiltration af lever, milt, lymfeknuder, marv, lunger, tarm eller andre organer af T-celler, som påvist ved laboratorie-, radiografisk og/eller anatomisk patologisk evaluering, hvilket resulterer i organdysfunktion og/eller organomegali
  • Latent herpesvirusinfektion i T-lymfocytter
  • Anamnese med eller aktive tegn på hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
  • Tilbagevendende eller langvarig feber tilskrives immunforstyrrelser
  • T-cellepopulation i blod og/eller marv med immunfænotype af store granulære lymfocytter (LGL), med eller uden klonalitet eller lymfocytose
  • T-celle lymfoproliferativ lidelse i omgivelserne af en underliggende immundefekt
  • Immunmedierede cytopenier af en slægt, der kræver transfusion eller GCSF-støtte eller af 2 eller 3 slægter med eller uden transfusion eller støtte
  • Kronisk aktiv EBV
• Mindst én potentiel 7-8/8 HLA-matchet relateret (undtagen en identisk tvilling) eller ubeslægtet donor (ved HLA-A, -B, -C og -DR), eller en HLA-haploidentisk relateret donor, baseret på initial lav opløsning urelateret donorsøgning og/eller mindst ét ​​biologisk relateret familiemedlem, som har mindst 25 % chance for at være mindst et HLA-haploidentisk match og er potentielt egnet til at donere baseret på rapporteret familiehistorie. HLA-typebestemmelse af potentielle donorer og/eller mutationstest skal ikke gennemføres for at være berettiget.

• Tilstrækkelig endeorganfunktion, målt ved:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med 40 % ved 2D ekkokardiogram ECHO, eller venstre ventrikulær afkortningsfraktion større end eller lig med 20 % ved ECHO for forsøgspersoner, der modtager RIC, eller LVEF større end eller lig med 30 %, hvis forsøgspersonen har radiologiske tegn på vaskulitis i aorta, nyre eller kranspulsåre. LVEF større end eller lig med 30 % for forsøgspersoner, der modtager IOC.
  • Lungefunktionstests: DLco (korrigeret for hæmoglobin) og FEV1 større end eller lig med 40 % af forventet for RIC-armen og større end eller lig med 30 % forudsagt for IOC-armen; eller hos pædiatriske forsøgspersoner, hvis ude af stand til at udføre lungefunktionstest, bør der ikke være tegn på dyspnø i hvile, intet krav om supplerende ilt og iltmætning >92 % på rumluft. Beregningerne vil blive baseret på værdierne rapporteret i CRIS.
  • Bilirubin mindre end eller lig med 3,0 mg/dL (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse) for forsøgspersoner, der modtager RIC og bilirubin større end eller lig med 5,0 mg/dL for forsøgspersoner, der modtager IOC (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse); ALT og AST større end eller lig med 5 x ULN for forsøgspersoner, der modtager RIC eller større end eller lig med 10 x ULN for forsøgspersoner, der modtager IOC. Forsøgspersoner, der ligger over disse bilirubin-, ALT- eller AST-tærskler, kan være berettigede til RIC- eller IOC-armen, hvis de vurderes af en hepatolog, som vurderer, at leverfunktionsprøvens abnormiteter er potentielt reversible med HCT.
  • Estimeret kreatininclearance på mere end eller lig med 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af eGRF i det kliniske laboratorium for voksne og Schwartz-formlen for pædiatriske forsøgspersoner, hvis eGFR ikke er rapporteret af det kliniske laboratorium.
• Karnofsky (voksne) eller Lansky (børn) præstationsstatus på mere end eller lig med 50 % eller ECOG præstationsstatus på 2 eller mindre for RIC-armen og større end eller lig med 30 % eller ECOG præstationsstatus på 3 eller mindre for IOC arm
• Subjektets eller forældres/værges evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Ikke gravid eller ammende. Da terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være skadelige for et foster, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i mindst et år efter allo HCT. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i undersøgelsen, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Sygdomsstatus: Personer med lymfoproliferativ lidelse (LPD), LGL, HLH eller andre TCP/D-lidelser, der kræver standardbehandlinger for at forberede sig på HCT, bør om muligt henvises i remission. Disse sygdomme er dog ofte aggressive og kræver hurtig evaluering for HCT, mens de samtidig forsøger at etablere sygdomskontrol gennem administration af standardterapier. Hvis igangværende terapi for den underliggende sygdom uden for NIH ikke er i individets bedste interesse i henhold til PI's kliniske vurdering, kan individet modtage standardbehandling for hans/hendes underliggende TCP/D lidelse som en bro til HCT på denne protokol, inden undersøgelsens forskningsfase påbegyndes. Hvis det viser sig, at forsøgspersonen ikke vil kunne komme videre til HCT, skal han/hun komme fra studiet. Forsøgspersoner, der modtager standardterapi, vil blive fortalt om terapien, associerede risici, potentielle fordele, alternativer til den foreslåede terapi og tilgængeligheden af ​​at modtage den samme behandling andetsteds uden for en forskningsprotokol.

UDELUKKELSESKRITERIER – MODTAGER:

• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler, med undtagelse af virusspecifikke cytotoksiske T-celler til behandling af viral infektion/reaktivering før allo HCT.
• Prohibitiv allergi over for et undersøgelseslægemiddel eller over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning af midlerne (e-ATG, steroider, cyclophosphamid, busulfan, pentostatin, tacrolimus, MMF, G-CSF), der blev brugt i undersøgelsen.
• Aktiv psykiatrisk lidelse, som af PI anses for at have betydelig risiko for at kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret samtykke
• HIV-positiv eller anden erhvervet immundefekt, der, som bestemt af PI, interfererer med vurderingen af ​​TCP/D-sværhedsgrad og/eller tilskrivningen af ​​kliniske manifestationer af immundefekt til en lidelse af TCP/D.
• MagT1-mutation og aktivt behov for at tage anti-blodplademidler og/eller terapeutisk antikoagulering, der ikke kan afbrydes under aplasi
• Mangel på tilstrækkelig central venøs adgangspotentiale

INKLUSIONSKRITERIER RELATERET DONOR

• Alder større end eller lig med 4 år
• Relateret donor anses for egnet og kvalificeret og villig til at donere i henhold til kliniske evalueringer, som desuden er villig til at donere blod-, urin- og marvprøver til forskning. Relaterede donorer vil blive evalueret i overensstemmelse med eksisterende standardpolitikker og -procedurer til bestemmelse af egnethed og egnethed til klinisk donation. Bemærk, at deltagelse i denne undersøgelse tilbydes alle relaterede donorer, men er ikke påkrævet for klinisk donation, så det er muligt, at ikke alle relaterede donorer vil tilmelde sig denne undersøgelse.

EXKLUSIONSKRITERIER - RELATERET DONOR:

-Ingen

INKLUSIONSKRITERIER - URELATERET DONOR:

-Ikke-relaterede donorer vil blive evalueret i overensstemmelse med eksisterende NMDP-standardpolitikker og -procedurer, tilgængelige på: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplantationsnetværk/Standards/, bortset fra det yderligere krav om EBV-serostatustestning til kliniske formål med donorudvælgelse. Bemærk, at deltagelse i denne undersøgelse tilbydes alle ikke-beslægtede donorer, men ikke påkrævet for klinisk donation, så det er muligt, at ikke alle ikke-beslægtede donorer vil tilmelde sig denne undersøgelse. Ikke-relaterede donorer tilmelder sig kun, hvis de bidrager med forskningsprøver, hvilket er valgfrit.

EXKLUSIONSKRITERIER - URELATERET DONOR:

-Ikke-relaterede donorer: manglende evne til at kvalificere sig som en National Marrow Donor Program (NMDP) donor i henhold til gældende NMDP-standarder, tilgængelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Undtagelser fra donorberettigelse (f.eks. udenlandsrejser, tatoveringer) udelukker ikke automatisk donoren og vil blive gennemgået af PI.