Allogen hematopoetisk celletransplantasjon for forstyrrelser av T-celleproliferasjon og/eller dysregulering

• INKLUSJONSKRITERIER – MOTTAKER:
• Alder over eller lik 4 år

• TCP/D anses å være av tilstrekkelig tidligere alvorlighetsgrad til å garantere HCT som oppfyller minst ett av kriteriene nedenfor:

  • Identifisert kimlinje T-celleaktiverende mutasjon i PI3k-banen
  • Identifisert ADA2-mangel (biallele mutasjoner i CECR1 (ADA2) og/eller fenotypisk med lavt ADA2-nivå) som fører til nøytropeni som krever kronisk GCSF-behandling eller til transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni
  • T-celleinfiltrasjon av lever, milt, lymfeknuter, marg, lunger, tarm eller andre organer av T-celler, som dokumentert av laboratorie-, radiografisk og/eller anatomisk patologisk evaluering, som resulterer i organdysfunksjon og/eller organomegali
  • Latent herpesvirusinfeksjon i T-lymfocytter
  • Anamnese med eller aktive bevis på hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
  • Tilbakevendende eller langvarig feber tilskrives immunforstyrrelser
  • T-cellepopulasjon i blod og/eller marg med immunfenotype av store granulære lymfocytter (LGL), med eller uten klonalitet eller lymfocytose
  • T-celle lymfoproliferativ lidelse i sammenheng med en underliggende immundefekt
  • Immunmedierte cytopenier av en avstamning som krever transfusjon eller GCSF-støtte eller av 2 eller 3 avstamninger med eller uten transfusjon eller støtte
  • Kronisk aktiv EBV
• Minst én potensiell 7-8/8 HLA-matchet relatert (unntatt en identisk tvilling) eller urelatert donor (ved HLA-A, -B, -C og -DR), eller en HLA-haploidentisk relatert donor, basert på initial lavoppløselig urelatert donorsøk og/eller minst ett biologisk relatert familiemedlem som har minst 25 % sjanse for å være minst en HLA-haploidentisk match og er potensielt egnet til å donere basert på rapportert familiehistorie. HLA-typing av potensielle givere og/eller mutasjonstesting trenger ikke fullføres for å være kvalifisert.

• Tilstrekkelig endeorganfunksjon, målt ved:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn eller lik 40 % ved 2D ekkokardiogram ECHO, eller venstre ventrikkelforkortningsfraksjon større enn eller lik 20 % ved ECHO for forsøkspersoner som mottar RIC, eller LVEF større enn eller lik 30 % hvis motivet har radiologiske tegn på vaskulitt i aorta, nyre eller koronar. LVEF større enn eller lik 30 % for forsøkspersoner som mottar IOC.
  • Lungefunksjonstester: DLco (korrigert for hemoglobin) og FEV1 større enn eller lik 40 % av spådd for RIC-armen, og større enn eller lik 30 % spådd for IOC-armen; eller hos pediatriske forsøkspersoner, dersom det ikke er i stand til å utføre lungefunksjonstester, skal det ikke være tegn på dyspné i hvile, ingen krav til ekstra oksygen og oksygenmetning >92 % på romluft. Beregninger vil være basert på verdiene rapportert i CRIS.
  • Bilirubin mindre enn eller lik 3,0 mg/dL (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse) for personer som får RIC og bilirubin større enn eller lik 5,0 mg/dL for personer som mottar IOC (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse); ALT og AST større enn eller lik 5 x ULN for forsøkspersoner som mottar RIC eller større enn eller lik 10 x ULN for forsøkspersoner som mottar IOC. Personer som er over disse bilirubin-, ALAT- eller AST-terskelverdiene kan være kvalifisert for RIC- eller IOC-armen hvis de blir evaluert av en hepatolog som vurderer unormale leverfunksjonsprøver som potensielt reversible med HCT.
  • Estimert kreatininclearance større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved bruk av eGRF i det kliniske laboratoriet for voksne og Schwartz-formelen for pediatriske forsøkspersoner, hvis eGFR ikke er rapportert av det kliniske laboratoriet.
• Karnofsky (voksne) eller Lansky (barn) prestasjonsstatus på mer enn eller lik 50 % eller ECOG-ytelsesstatus på 2 eller mindre for RIC-armen og større enn eller lik 30 % eller ECOG-ytelsesstatus på 3 eller mindre for IOC væpne
• Subjektets eller forelders/verges evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Ikke gravid eller ammer. Siden terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være skadelige for et foster, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i minst ett år etter allo. HCT. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Sykdomsstatus: Personer med lymfoproliferativ lidelse (LPD), LGL, HLH eller andre TCP/D-lidelser som krever standardbehandling for å forberede seg på HCT, bør om mulig henvises i remisjon. Imidlertid er disse sykdommene ofte aggressive og krever rask evaluering for HCT mens de samtidig forsøker å etablere sykdomskontroll gjennom administrering av standardbehandlinger. Hvis pågående terapi for den underliggende sykdommen utenfor NIH ikke er i pasientens beste interesse i henhold til den kliniske vurderingen til PI, kan pasienten motta standardbehandling for hans/hennes underliggende TCP/D-lidelse som en bro til HCT på denne protokollen, før du starter forskningsfasen av studien. Dersom det viser seg at forsøkspersonen ikke vil kunne gå videre til HCT, må han/hun gå ut av studiet. Personer som mottar standardbehandling vil bli fortalt om terapien, tilhørende risikoer, potensielle fordeler, alternativer til den foreslåtte terapien og tilgjengeligheten av å motta samme behandling andre steder, utenfor en forskningsprotokoll.

UTSLUTTELSESKRITERIER – MOTTAKER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler, med unntak av virusspesifikke cytotoksiske T-celler for behandling av virusinfeksjon/reaktivering før allo HCT.
• Prohibitiv allergi mot et studiemedikament eller til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning av midlene (e-ATG, steroider, cyklofosfamid, busulfan, pentostatin, takrolimus, MMF, G-CSF) som ble brukt i studien.
• Aktiv psykiatrisk lidelse som av PI anses å ha betydelig risiko for å kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen eller som ikke tillater passende informert samtykke
• HIV-positiv eller annen ervervet immunsvikt som, som bestemt av PI, forstyrrer vurderingen av TCP/D-alvorlighet og/eller tilskrivelsen av kliniske manifestasjoner av immunsvikt til en forstyrrelse av TCP/D.
• MagT1-mutasjon og aktivt behov for å ta anti-blodplatemidler og/eller terapeutisk antikoagulasjon som ikke kan avbrytes under aplasi
• Mangel på tilstrekkelig sentral venøs tilgangspotensial

INKLUSJONSKRITERIER RELATERT DONOR

• Alder over eller lik 4 år
• Beslektet donor anses egnet og kvalifisert, og villig til å donere, i henhold til kliniske evalueringer som i tillegg er villig til å donere blod-, urin- og margprøver for forskning. Beslektede givere vil bli evaluert i samsvar med eksisterende standard retningslinjer og prosedyrer for avgjørelse av kvalifisering og egnethet for klinisk donasjon. Vær oppmerksom på at deltakelse i denne studien tilbys alle beslektede givere, men er ikke nødvendig for klinisk donasjon, så det er mulig at ikke alle beslektede givere vil melde seg på denne studien.

UTSLUTTELSESKRITERIER – RELATERT DONER:

-Ingen

INKLUSJONSKRITERIER – URELATERET DONOR:

-Irrelaterte givere vil bli evaluert i samsvar med eksisterende NMDP standard retningslinjer og prosedyrer, tilgjengelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplantasjonsnettverk/Standarder/, bortsett fra tilleggskravet om EBV-serostatustesting for kliniske formål med donorutvelgelse. Vær oppmerksom på at deltakelse i denne studien tilbys alle urelaterte givere, men ikke nødvendig for klinisk donasjon, så det er mulig at ikke alle urelaterte givere vil melde seg på denne studien. Ikke-relaterte givere melder seg bare på hvis de bidrar med forskningsprøver, noe som er valgfritt.

UTSLUTTELSESKRITERIER – URELATERET DONOR:

-Urelaterte givere: manglende evne til å kvalifisere seg som en National Marrow Donor Program-giver (NMDP) i henhold til gjeldende NMDP-standarder, tilgjengelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Unntak fra giverkvalifisering (f.eks. utenlandsreiser, tatoveringer) ekskluderer ikke automatisk giveren og vil bli vurdert av PI.