Allogene hematopoëtische celtransplantatie voor aandoeningen van T-celproliferatie en/of ontregeling

• INSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 4 jaar

• TCP/D wordt in het verleden geacht van voldoende ernst te zijn om HCT te rechtvaardigen dat voldoet aan ten minste een van de onderstaande criteria:

  • Geïdentificeerde kiembaan-T-cel-activerende mutatie in de PI3k-route
  • Geïdentificeerde ADA2-deficiëntie (biallelische mutaties in CECR1 (ADA2) en/of fenotypisch met laag ADA2-niveau) leidend tot neutropenie die chronische GCSF-therapie vereist of tot transfusieafhankelijke anemie of trombocytopenie
  • T-celinfiltratie van lever, milt, lymfeklieren, merg, longen, darm of andere organen door T-cellen, zoals blijkt uit laboratorium-, radiografische en/of anatomische pathologische evaluatie, resulterend in orgaandisfunctie en/of organomegalie
  • Latente herpesvirusinfectie in T-lymfocyten
  • Geschiedenis van of actief bewijs van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
  • Terugkerende of langdurige koorts toegeschreven aan immuundisregulatie
  • T-celpopulatie in bloed en/of merg met immunofenotype van grote granulaire lymfocyten (LGL), met of zonder klonaliteit of lymfocytose
  • T-cel lymfoproliferatieve aandoening in de setting van een onderliggend immuundefect
  • Immuungemedieerde cytopenieën van één lijn die transfusie of GCSF-ondersteuning vereist of van 2 of 3 lijnen met of zonder transfusie of ondersteuning
  • Chronisch actieve EBV
• Ten minste één potentiële 7-8/8 HLA-gematchte verwante (exclusief een identieke tweeling) of niet-verwante donor (op HLA-A, -B, -C en -DR), of een HLA-haploidentieke verwante donor, gebaseerd op initiële zoeken naar niet-gerelateerde donoren met lage resolutie en/of ten minste één biologisch verwant familielid dat ten minste 25% kans heeft om minimaal een HLA-haploidentieke match te zijn en mogelijk geschikt is om te doneren op basis van gerapporteerde familiegeschiedenis. HLA-typering van potentiële donoren en/of mutatietesten hoeven niet te worden voltooid om in aanmerking te komen.

• Adequate eindorgaanfunctie, zoals gemeten door:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) groter dan of gelijk aan 40% volgens 2D-echocardiogram ECHO, of linkerventrikelverkortingsfractie groter dan of gelijk aan 20% volgens ECHO voor proefpersonen die RIC krijgen, of LVEF groter dan of gelijk aan 30% als de proefpersoon radiologisch bewijs heeft van aorta-, nier- of kransslagadervasculitis. LVEF groter dan of gelijk aan 30% voor proefpersonen die IOC krijgen.
  • Longfunctietesten: DLco (gecorrigeerd voor hemoglobine) en FEV1 groter dan of gelijk aan 40% van voorspeld voor de RIC-arm en groter dan of gelijk aan 30% voorspeld voor de IOC-arm; of bij pediatrische proefpersonen, als er geen longfunctietesten kunnen worden uitgevoerd, mag er geen bewijs zijn van kortademigheid in rust, geen behoefte aan aanvullende zuurstof en zuurstofverzadiging> 92% op kamerlucht. De berekeningen zullen gebaseerd zijn op de waarden gerapporteerd in CRIS.
  • Bilirubine lager dan of gelijk aan 3,0 mg/dL (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse) voor patiënten die RIC krijgen en bilirubine hoger dan of gelijk aan 5,0 mg/dL voor patiënten die IOC krijgen (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse); ALT en AST groter dan of gelijk aan 5 x ULN voor proefpersonen die RIC kregen of groter dan of gelijk aan 10 x ULN voor proefpersonen die IOC kregen. Proefpersonen die boven deze bilirubine-, ALAT- of ASAT-drempels liggen, kunnen in aanmerking komen voor de RIC- of IOC-arm indien beoordeeld door een hepatoloog die van mening is dat de leverfunctietestafwijkingen mogelijk reversibel zijn met HCT.
  • Geschatte creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m^2, berekend met behulp van eGRF in het klinische laboratorium voor volwassenen en de Schwartz-formule voor pediatrische proefpersonen, als eGFR niet is gerapporteerd door het klinische laboratorium.
• Karnofsky (volwassenen) of Lansky (kinderen) prestatiestatus van meer dan of gelijk aan 50% of ECOG-prestatiestatus van 2 of minder voor de RIC-arm en groter dan of gelijk aan 30% of ECOG-prestatiestatus van 3 of minder voor de IOC arm
• Het vermogen van de proefpersoon of ouder/wettelijke voogd om het te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Niet zwanger of borstvoeding gevend. Aangezien therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, schadelijk kunnen zijn voor een foetus, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste één jaar na toelating tot het onderzoek. HCT. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Ziektestatus: Proefpersonen met lymfoproliferatieve stoornis (LPD), LGL, HLH of andere TCP/D-aandoeningen die standaardbehandelingen nodig hebben om zich voor te bereiden op HCT, moeten indien mogelijk in remissie worden verwezen. Deze ziekten zijn echter vaak agressief en vereisen een snelle evaluatie voor HCT, terwijl tegelijkertijd wordt geprobeerd de ziekte onder controle te krijgen door middel van standaardtherapieën. Als lopende therapie voor de onderliggende ziekte buiten de NIH niet in het belang van de proefpersoon is volgens het klinische oordeel van de PI, kan de proefpersoon een standaardbehandeling krijgen voor zijn/haar onderliggende TCP/D-aandoening als brug naar HCT op dit protocol, voorafgaand aan de start van de onderzoeksfase van het onderzoek. Als blijkt dat de proefpersoon niet door kan gaan naar HCT, moet hij/zij stoppen met studeren. Proefpersonen die standaardtherapie krijgen, worden geïnformeerd over de therapie, de bijbehorende risico's, mogelijke voordelen, alternatieven voor de voorgestelde therapie en de mogelijkheid om dezelfde behandeling elders te krijgen, buiten een onderzoeksprotocol om.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:

• Proefpersonen die andere onderzoeksagentia krijgen, met uitzondering van virusspecifieke cytotoxische T-cellen voor de behandeling van virale infectie/reactivering voorafgaand aan allo HCT.
• Verbiedende allergie voor een onderzoeksgeneesmiddel of voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling van de middelen (e-ATG, steroïden, cyclofosfamide, busulfan, pentostatine, tacrolimus, MMF, G-CSF) die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Actieve psychiatrische stoornis die volgens de PI een aanzienlijk risico inhoudt om de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar te brengen of die geen passende geïnformeerde toestemming mogelijk maakt
• HIV-positieve of andere verworven immunodeficiëntie die, zoals bepaald door de PI, de beoordeling van de TCP/D-ernst en/of de toekenning van klinische manifestaties van immunodeficiëntie aan een stoornis van TCP/D verstoort.
• MagT1-mutatie en actieve behoefte aan bloedplaatjesaggregatieremmers en/of therapeutische antistollingsmiddelen die niet kunnen worden onderbroken tijdens aplasie
• Gebrek aan voldoende centraal veneus toegangspotentieel

INSLUITINGSCRITERIA GERELATEERDE DONOR

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 4 jaar
• Gerelateerde donor die geschikt en in aanmerking komend wordt geacht, en bereid is te doneren, volgens klinische evaluaties die bovendien bereid zijn om bloed-, urine- en mergspecimens te doneren voor onderzoek. Gerelateerde donoren zullen worden beoordeeld in overeenstemming met bestaande standaardbeleidslijnen en -procedures voor het bepalen van geschiktheid en geschiktheid voor klinische donatie. Merk op dat deelname aan dit onderzoek wordt aangeboden aan alle verwante donoren, maar niet vereist is voor klinische donatie, dus het is mogelijk dat niet alle verwante donoren zich inschrijven voor dit onderzoek.

UITSLUITINGSCRITERIA - GERELATEERDE DONOR:

-Geen

INSLUITINGSCRITERIA - ONVERWANTE DONOR:

-Niet-verwante donoren zullen worden geëvalueerd in overeenstemming met bestaande NMDP-standaardbeleidslijnen en -procedures, beschikbaar op: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplant-network/Standards/, met uitzondering van de aanvullende vereiste van EBV-serostatustesten voor klinische doeleinden van donorselectie. Merk op dat deelname aan dit onderzoek wordt aangeboden aan alle niet-verwante donoren, maar niet vereist is voor klinische donatie, dus het is mogelijk dat niet alle niet-verwante donoren zich inschrijven voor dit onderzoek. Niet-verwante donoren schrijven zich alleen in als ze onderzoeksspecimens bijdragen, wat optioneel is.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONVERWANTE DONOR:

-Niet-verwante donoren: niet in aanmerking komen als donor van het National Marrow Donor Program (NMDP) volgens de huidige NMDP-normen, beschikbaar op: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Uitzonderingen op de geschiktheid van donoren (bijv. buitenlandse reizen, tatoeages) sluiten de donor niet automatisch uit en worden beoordeeld door de PI.