Allogene hämatopoetische Zelltransplantation bei Störungen der T-Zell-Proliferation und/oder Dysregulation

• EINSCHLUSSKRITERIEN - EMPFÄNGER:
• Alter größer oder gleich 4 Jahre

• TCP/D wurde in der Vergangenheit als von ausreichendem Schweregrad erachtet, um eine HCT zu rechtfertigen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Identifizierte Keimbahn-T-Zell-aktivierende Mutation im PI3k-Signalweg
  • Identifizierter ADA2-Mangel (biallelische Mutationen in CECR1 (ADA2) und/oder phänotypisch mit niedrigem ADA2-Spiegel), der zu einer Neutropenie führt, die eine chronische GCSF-Therapie erfordert, oder zu einer transfusionsabhängigen Anämie oder Thrombozytopenie
  • T-Zell-Infiltration von Leber, Milz, Lymphknoten, Mark, Lunge, Darm oder anderen Organen durch T-Zellen, wie durch Labor-, Röntgen- und/oder anatomisch-pathologische Untersuchung nachgewiesen, was zu Organdysfunktion und/oder Organomegalie führt
  • Latente Herpesvirus-Infektion in T-Lymphozyten
  • Vorgeschichte oder aktiver Nachweis einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
  • Wiederkehrendes oder anhaltendes Fieber, das auf eine Dysregulation des Immunsystems zurückzuführen ist
  • T-Zell-Population im Blut und/oder Knochenmark mit Immunphänotyp großer granulärer Lymphozyten (LGL), mit oder ohne Klonalität oder Lymphozytose
  • Lymphoproliferative T-Zell-Störung im Rahmen eines zugrunde liegenden Immundefekts
  • Immunvermittelte Zytopenien einer Linie, die eine Transfusion oder GCSF-Unterstützung erfordern, oder von 2 oder 3 Linien mit oder ohne Transfusion oder Unterstützung
  • Chronisch aktives EBV
• Mindestens ein potenzieller 7-8/8-HLA-übereinstimmender verwandter (ausgenommen eineiiger Zwilling) oder nicht verwandter Spender (bei HLA-A, -B, -C und -DR) oder ein HLA-haploidentischer verwandter Spender, basierend auf dem ursprünglichen Spender Suche nach einem nicht verwandten Spender mit niedriger Auflösung und/oder mindestens einem biologisch verwandten Familienmitglied, das mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 25 % mindestens HLA-haploidentisch übereinstimmt und aufgrund der gemeldeten Familienanamnese potenziell für eine Spende geeignet ist. Die HLA-Typisierung potenzieller Spender und/oder Mutationstests müssen für die Eignung nicht abgeschlossen werden.

• Angemessene Endorganfunktion, gemessen an:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich 40 % laut 2D-Echokardiogramm-ECHO oder linksventrikuläre Verkürzungsfraktion größer oder gleich 20 % laut ECHO bei Probanden, die RIC erhalten, oder LVEF größer oder gleich 30 %, wenn der Proband einen radiologischen Nachweis einer Aorten-, Nieren- oder Koronararterien-Vaskulitis hat. LVEF größer oder gleich 30 % für Probanden, die IOC erhalten.
  • Lungenfunktionstests: DLco (korrigiert für Hämoglobin) und FEV1 größer oder gleich 40 % des Sollwerts für den RIC-Arm und größer oder gleich 30 % des Sollwerts für den IOC-Arm; oder bei pädiatrischen Probanden, wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, sollte es keine Hinweise auf Dyspnoe in Ruhe, keinen Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff und eine Sauerstoffsättigung von >92 % in der Raumluft geben. Die Berechnungen basieren auf den in CRIS gemeldeten Werten.
  • Bilirubin kleiner oder gleich 3,0 mg/dl (außer aufgrund Gilbert-Syndrom oder Hämolyse) bei Patienten, die RIC erhalten, und Bilirubin größer oder gleich 5,0 mg/dl bei Patienten, die IOC erhalten (außer aufgrund Gilbert-Syndrom oder Hämolyse); ALT und AST größer oder gleich 5 x ULN für Probanden, die RIC erhalten, oder größer als oder gleich 10 x ULN für Probanden, die IOC erhalten. Patienten, die über diesen Bilirubin-, ALT- oder AST-Schwellenwerten liegen, können für den RIC- oder IOC-Arm in Frage kommen, wenn sie von einem Hepatologen beurteilt werden, der die Anomalien der Leberfunktionstests als potenziell reversibel mit HCT ansieht.
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m^2, berechnet unter Verwendung von eGRF im klinischen Labor für Erwachsene und der Schwartz-Formel für pädiatrische Probanden, wenn eGFR nicht vom klinischen Labor gemeldet wird.
• Karnofsky (Erwachsene) oder Lansky (Kinder) Leistungsstatus von größer oder gleich 50 % oder ECOG-Leistungsstatus von 2 oder weniger für den RIC-Arm und größer als oder gleich 30 % oder ECOG-Leistungsstatus von 3 oder weniger für den IOC-Arm Arm
• Fähigkeit des Probanden oder Elternteils / Erziehungsberechtigten zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen
• Nicht schwanger oder stillend. Da Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, für einen Fötus schädlich sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für mindestens ein Jahr nach der Geburt eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden HKT. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an der Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Krankheitsstatus: Patienten mit lymphoproliferativer Störung (LPD), LGL, HLH oder anderen TCP/D-Störungen, die Standardtherapien zur Vorbereitung auf HCT erfordern, sollten nach Möglichkeit in Remission überwiesen werden. Diese Krankheiten sind jedoch oft aggressiv und erfordern eine schnelle Bewertung für HCT, während gleichzeitig versucht wird, die Krankheit durch die Verabreichung von Standardtherapien unter Kontrolle zu bringen. Wenn die laufende Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung außerhalb der NIH nach dem klinischen Urteil des PI nicht im besten Interesse des Patienten ist, kann der Patient eine Standardbehandlung für seine zugrunde liegende TCP/D-Störung als Überbrückung zu HCT erhalten auf diesem Protokoll, bevor die Forschungsphase der Studie beginnt. Wenn sich herausstellt, dass der Proband nicht in der Lage sein wird, mit HCT fortzufahren, muss er/sie das Studium abbrechen. Probanden, die eine Standardtherapie erhalten, werden über die Therapie, die damit verbundenen Risiken, potenziellen Vorteile, Alternativen zur vorgeschlagenen Therapie und die Möglichkeit informiert, dieselbe Behandlung anderswo außerhalb eines Forschungsprotokolls zu erhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN - EMPFÄNGER:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, mit Ausnahme von virusspezifischen zytotoxischen T-Zellen zur Behandlung einer Virusinfektion/-reaktivierung vor allo HCT.
• Prohibitive Allergie gegen ein Studienmedikament oder gegen Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung der in der Studie verwendeten Wirkstoffe (e-ATG, Steroide, Cyclophosphamid, Busulfan, Pentostatin, Tacrolimus, MMF, G-CSF).
• Aktive psychiatrische Störung, bei der nach Ansicht des PI ein erhebliches Risiko besteht, die Einhaltung des Transplantationsprotokolls zu beeinträchtigen, oder die keine angemessene Einverständniserklärung ermöglicht
• HIV-positiv oder andere erworbene Immunschwäche, die, wie vom PI bestimmt, die Beurteilung des TCP/D-Schweregrads und/oder die Zuordnung klinischer Manifestationen einer Immunschwäche zu einer Störung von TCP/D stört.
• MagT1-Mutation und aktiver Bedarf zur Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern und/oder therapeutischer Antikoagulation, die während der Aplasie nicht unterbrochen werden können
• Fehlendes adäquates zentralvenöses Zugangspotential

EINSCHLUSSKRITERIEN BEZOGENER SPENDER

• Alter größer oder gleich 4 Jahre
• Verwandte Spender, die gemäß klinischer Bewertungen als geeignet und förderfähig gelten und zur Spende bereit sind, die zusätzlich bereit sind, Blut-, Urin- und Knochenmarkproben für Forschungszwecke zu spenden. Verwandte Spender werden gemäß den bestehenden Standardrichtlinien und -verfahren zur Bestimmung der Eignung und Eignung für eine klinische Spende bewertet. Beachten Sie, dass die Teilnahme an dieser Studie allen verwandten Spendern angeboten wird, aber für eine klinische Spende nicht erforderlich ist, sodass es möglich ist, dass sich nicht alle verwandten Spender für diese Studie anmelden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – VERWANDTER SPENDER:

-Keiner

EINSCHLUSSKRITERIEN - UNVERWANDTER SPENDER:

-Nicht verwandte Spender werden gemäß den bestehenden NMDP-Standardrichtlinien und -verfahren bewertet, verfügbar unter: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplant-network/Standards/, mit Ausnahme der zusätzlichen Anforderung von EBV-Serostatustests für klinische Zwecke der Spenderauswahl. Beachten Sie, dass die Teilnahme an dieser Studie allen nicht verwandten Spendern angeboten wird, aber für eine klinische Spende nicht erforderlich ist, sodass es möglich ist, dass nicht alle nicht verwandten Spender an dieser Studie teilnehmen. Unabhängige Spender melden sich nur an, wenn sie Forschungsproben beisteuern, was optional ist.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – UNVERWANDTER SPENDER:

-Unverwandte Spender: Nichtqualifizierung als Spender des National Marrow Donor Program (NMDP) gemäß den aktuellen NMDP-Standards, verfügbar unter: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Ausnahmen von der Spenderberechtigung (z. Auslandsreisen, Tätowierungen) schließen den Spender nicht automatisch aus und werden vom PI geprüft.