Transplante de células hematopoiéticas alogênicas para distúrbios de proliferação e/ou desregulação de células T

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DESTINATÁRIO:
• Idade maior ou igual a 4 anos

• TCP/D considerado de gravidade passada suficiente para justificar HCT que atenda a pelo menos um dos critérios abaixo:

  • Identificada mutação ativadora de células T da linhagem germinativa na via PI3k
  • Deficiência de ADA2 identificada (mutações bialélicas em CECR1 (ADA2) e/ou fenotipicamente com baixo nível de ADA2) levando a neutropenia que requer terapia crônica com GCSF ou a anemia ou trombocitopenia dependente de transfusão
  • Infiltração de células T no fígado, baço, linfonodos, medula, pulmões, intestino ou outros órgãos por células T, conforme evidenciado por avaliação laboratorial, radiográfica e/ou patologia anatômica, resultando em disfunção orgânica e/ou organomegalia
  • Infecção latente por herpesvírus em linfócitos T
  • História ou evidência ativa de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH)
  • Febres recorrentes ou prolongadas atribuídas à desregulação imunológica
  • População de células T no sangue e/ou medula com imunofenótipo de grandes linfócitos granulares (LGL), com ou sem clonalidade ou linfocitose
  • Distúrbio linfoproliferativo de células T no contexto de um defeito imunológico subjacente
  • Citopenias imunomediadas de uma linhagem requerendo transfusão ou suporte GCSF ou de 2 ou 3 linhagens com ou sem transfusão ou suporte
  • EBV ativo crônico
• Pelo menos um potencial 7-8/8 HLA aparentado (excluindo um gêmeo idêntico) ou doador não aparentado (em HLA-A, -B, -C e -DR), ou um doador aparentado HLA-haploidêntico, com base no pesquisa de doadores não aparentados de baixa resolução e/ou pelo menos um membro da família biologicamente relacionado que tenha pelo menos 25% de chance de ser no mínimo compatível com HLA haploidêntico e seja potencialmente adequado para doar com base no histórico familiar relatado. A tipagem HLA de doadores potenciais e/ou testes de mutação não precisam ser concluídos para elegibilidade.

• Função adequada do órgão-alvo, medida por:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual a 40% por ecocardiograma 2D ECO, ou fração de encurtamento ventricular esquerdo maior ou igual a 20% por ECO para indivíduos recebendo RIC, ou FEVE maior ou igual a 30% se o sujeito tem evidência radiológica de vasculite aórtica, renal ou da artéria coronária. FEVE maior ou igual a 30% para indivíduos recebendo COI.
  • Testes de função pulmonar: DLco (corrigido para hemoglobina) e VEF1 maior ou igual a 40% do previsto para o braço RIC e maior ou igual a 30% do previsto para o braço CIO; ou em pacientes pediátricos, se incapaz de realizar testes de função pulmonar, não deve haver evidência de dispneia em repouso, nenhuma necessidade de oxigênio suplementar e saturação de oxigênio >92% em ar ambiente. Os cálculos serão baseados nos valores informados no CRIS.
  • Bilirrubina menor ou igual a 3,0 mg/dL (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise) para indivíduos recebendo RIC e bilirrubina maior ou igual a 5,0 mg/dL para indivíduos recebendo IOC (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise); ALT e AST maiores ou iguais a 5 x LSN para indivíduos recebendo RIC ou maiores ou iguais a 10 x LSN para indivíduos recebendo IOC. Indivíduos que estão acima desses limites de bilirrubina, ALT ou AST podem ser elegíveis para o braço RIC ou IOC se avaliados por um hepatologista que considere as anormalidades nos testes de função hepática potencialmente reversíveis com HCT.
  • Depuração de creatinina estimada maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2, calculado usando eGRF no laboratório clínico para adultos e a fórmula de Schwartz para assuntos pediátricos, se eGFR não for relatado pelo laboratório clínico.
• Status de desempenho de Karnofsky (adultos) ou Lansky (crianças) maior ou igual a 50% ou status de desempenho ECOG de 2 ou menos para o braço RIC e maior ou igual a 30% ou status de desempenho ECOG de 3 ou menos para o IOC braço
• Capacidade do sujeito ou pai/responsável legal para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Não grávida ou amamentando. Como os agentes terapêuticos usados ​​neste estudo podem ser prejudiciais ao feto, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por pelo menos um ano após o CHT. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando do estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Estado da doença: Indivíduos com distúrbio linfoproliferativo (LPD), LGL, HLH ou outros distúrbios TCP/D que requerem terapias padrão para se preparar para HCT devem ser encaminhados em remissão, se possível. No entanto, essas doenças são frequentemente agressivas e requerem uma avaliação rápida para HCT, ao mesmo tempo em que tentam estabelecer o controle da doença por meio da administração de terapias padrão. Se a terapia contínua para a doença subjacente fora do NIH não for do melhor interesse do sujeito de acordo com o julgamento clínico do PI, então o sujeito pode receber tratamento padrão para seu distúrbio TCP/D subjacente como uma ponte para HCT neste protocolo, antes de iniciar a fase de pesquisa do estudo. Se ficar claro que o sujeito não poderá prosseguir para o HCT, ele deverá interromper o estudo. Os indivíduos que recebem terapia padrão serão informados sobre a terapia, riscos associados, benefícios potenciais, alternativas à terapia proposta e a disponibilidade de receber o mesmo tratamento em outro lugar, fora de um protocolo de pesquisa.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DESTINATÁRIO:

• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação, com exceção de células T citotóxicas específicas do vírus para o tratamento de infecção/reativação viral antes do allo HCT.
• Alergia proibitiva a um medicamento do estudo ou a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes (e-ATG, esteróides, ciclofosfamida, busulfan, pentostatina, tacrolimus, MMF, G-CSF) usados ​​no estudo.
• Transtorno psiquiátrico ativo considerado pelo PI como tendo risco significativo de comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite consentimento informado apropriado
• HIV positivo ou outra imunodeficiência adquirida que, conforme determinado pelo PI, interfere na avaliação da gravidade do TCP/D e/ou na atribuição de manifestações clínicas de imunodeficiência a um distúrbio do TCP/D.
• Mutação de MagT1 e necessidade ativa de tomar antiplaquetários e/ou anticoagulantes terapêuticos que não podem ser interrompidos durante a aplasia
• Falta de potencial de acesso venoso central adequado

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DOADOR RELACIONADO

• Idade maior ou igual a 4 anos
• Doador relacionado considerado adequado e elegível, e disposto a doar, de acordo com avaliações clínicas que também estão dispostos a doar amostras de sangue, urina e medula para pesquisa. Os doadores relacionados serão avaliados de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão existentes para determinação da elegibilidade e adequação para doação clínica. Observe que a participação neste estudo é oferecida a todos os doadores aparentados, mas não é obrigatória para doação clínica, portanto, é possível que nem todos os doadores aparentados se inscrevam neste estudo.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DOADOR RELACIONADO:

-Nenhum

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DOADOR NÃO PARENTES:

-Doadores não relacionados serão avaliados de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão NMDP existentes, disponíveis em: http://bethematch.org/About-Us/Global- rede de transplantes/Padrões/, exceto pela exigência adicional de teste de sorologia para EBV para fins clínicos de seleção de doadores. Observe que a participação neste estudo é oferecida a todos os doadores não aparentados, mas não é obrigatória para doação clínica, portanto, é possível que nem todos os doadores não aparentados se inscrevam neste estudo. Doadores não aparentados só se inscrevem se contribuírem com amostras de pesquisa, o que é opcional.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DOADOR NÃO PARENTES:

-Doadores não relacionados: falha em se qualificar como doador do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) de acordo com os padrões atuais do NMDP, disponíveis em: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Exceções à elegibilidade do doador (por exemplo, viagens ao exterior, tatuagens) não excluem automaticamente o doador e serão analisados ​​pelo PI.