Trapianto allogenico di cellule emopoietiche per disturbi della proliferazione e/o disregolazione delle cellule T

• CRITERI DI INCLUSIONE - DESTINATARI:
• Età maggiore o uguale a 4 anni

• TCP/D ritenuto di gravità passata sufficiente a giustificare l'HCT che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

  • Mutazione di attivazione delle cellule T germinali identificata nella via PI3k
  • Carenza identificata di ADA2 (mutazioni bialleliche in CECR1 (ADA2) e/o fenotipicamente con basso livello di ADA2) che porta a neutropenia che richiede una terapia cronica con GCSF o ad anemia o trombocitopenia dipendente dalla trasfusione
  • Infiltrazione di cellule T di fegato, milza, linfonodi, midollo, polmoni, intestino o altri organi da parte di cellule T, come evidenziato da esami di laboratorio, radiografici e/o anatomopatologici, con conseguente disfunzione d'organo e/o organomegalia
  • Infezione latente da herpesvirus nei linfociti T
  • Storia o evidenza attiva di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
  • Febbri ricorrenti o prolungate attribuite a disregolazione immunitaria
  • Popolazione di cellule T nel sangue e/o nel midollo con immunofenotipo di grandi linfociti granulari (LGL), con o senza clonalità o linfocitosi
  • Disturbo linfoproliferativo a cellule T nel contesto di un difetto immunitario sottostante
  • Citopenie immuno-mediate di una linea che richiedono trasfusione o supporto GCSF o di 2 o 3 linee con o senza trasfusione o supporto
  • EBV attivo cronico
• Almeno un potenziale donatore 7-8/8 HLA-compatibile (escluso un gemello identico) o non imparentato (a HLA-A, -B, -C e -DR), o un donatore HLA-aploidentico, sulla base dei dati iniziali ricerca di donatore non correlato a bassa risoluzione e/o almeno un membro della famiglia biologicamente imparentato che abbia almeno una probabilità del 25% di essere almeno una corrispondenza HLA-aploidentica ed è potenzialmente idoneo a donare sulla base della storia familiare riportata. La tipizzazione HLA dei potenziali donatori e/o il test di mutazione non devono essere completati per l'idoneità.

• Adeguata funzione degli organi terminali, misurata da:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 40% dall'ecocardiogramma 2D ECHO, o frazione di accorciamento ventricolare sinistro maggiore o uguale al 20% dall'ECHO per i soggetti che ricevono RIC, o LVEF maggiore o uguale al 30% se il soggetto ha evidenza radiologica di vasculite aortica, renale o coronarica. LVEF maggiore o uguale al 30% per i soggetti che ricevono IOC.
  • Test di funzionalità polmonare: DLco (corretto per l'emoglobina) e FEV1 maggiore o uguale al 40% del previsto per il braccio RIC e maggiore o uguale al 30% del previsto per il braccio IOC; o nei soggetti pediatrici, se impossibilitati a eseguire i test di funzionalità polmonare, non dovrebbero esserci segni di dispnea a riposo, nessuna necessità di ossigeno supplementare e saturazione di ossigeno >92% in aria ambiente. I calcoli saranno basati sui valori riportati in CRIS.
  • Bilirubina inferiore o uguale a 3,0 mg/dL (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o emolisi) per i soggetti che ricevono RIC e bilirubina maggiore o uguale a 5,0 mg/dL per i soggetti che ricevono IOC (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o emolisi); ALT e AST maggiori o uguali a 5 x ULN per i soggetti che ricevono RIC o maggiori o uguali a 10 x ULN per i soggetti che ricevono IOC. I soggetti che superano queste soglie di bilirubina, ALT o AST possono essere idonei per il braccio RIC o IOC se valutati da un epatologo che ritenga che le anomalie del test di funzionalità epatica siano potenzialmente reversibili con l'HCT.
  • Clearance della creatinina stimata maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'eGRF nel laboratorio clinico per gli adulti e la formula di Schwartz per i soggetti pediatrici, se l'eGFR non è riportato dal laboratorio clinico.
• Karnofsky (adulti) o Lansky (bambini) performance status superiore o uguale al 50% o performance status ECOG di 2 o inferiore per il braccio RIC e superiore o uguale al 30% o performance status ECOG di 3 o inferiore per il CIO braccio
• Capacità di comprensione del soggetto o genitore/tutore legale e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Non incinta o allattamento. Poiché gli agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere dannosi per un feto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per almeno un anno post-allo HCT. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano allo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Stato della malattia: i soggetti con disturbo linfoproliferativo (LPD), LGL, HLH o altri disturbi TCP/D che richiedono terapie standard per prepararsi all'HCT dovrebbero essere inviati in remissione, se possibile. Tuttavia, queste malattie sono spesso aggressive e richiedono una rapida valutazione per l'HCT, tentando contemporaneamente di stabilire il controllo della malattia attraverso la somministrazione di terapie standard. Se la terapia in corso per la malattia sottostante al di fuori del NIH non è nel migliore interesse del soggetto secondo il giudizio clinico del PI, allora il soggetto può ricevere un trattamento standard per il suo disturbo TCP/D sottostante come ponte verso l'HCT su questo protocollo, prima di iniziare la fase di ricerca dello studio. Se diventa evidente che il soggetto non sarà in grado di procedere all'HCT, allora deve interrompere lo studio. I soggetti che ricevono la terapia standard verranno informati della terapia, dei rischi associati, dei potenziali benefici, delle alternative alla terapia proposta e della disponibilità di ricevere lo stesso trattamento altrove, al di fuori di un protocollo di ricerca.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DESTINATARIO:

• - Soggetti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale, ad eccezione delle cellule T citotossiche specifiche del virus per il trattamento dell'infezione/riattivazione virale prima di allo HCT.
• Allergia proibitiva a un farmaco in studio o a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti (e-ATG, steroidi, ciclofosfamide, busulfano, pentostatina, tacrolimus, MMF, G-CSF) utilizzati nello studio.
• Disturbo psichiatrico attivo che è ritenuto dal PI a rischio significativo di compromettere la compliance al protocollo di trapianto o che non consente un adeguato consenso informato
• HIV positivo o altra immunodeficienza acquisita che, come determinato dal PI, interferisce con la valutazione della gravità del TCP/D e/o l'attribuzione di manifestazioni cliniche di immunodeficienza a un disturbo del TCP/D.
• Mutazione MagT1 e attiva necessità di assumere agenti antipiastrinici e/o anticoagulanti terapeutici che non possono essere interrotti durante l'aplasia
• Mancanza di un adeguato potenziale di accesso venoso centrale

CRITERI DI INCLUSIONE DONATORE RELATIVO

• Età maggiore o uguale a 4 anni
• Donatore correlato ritenuto idoneo e idoneo e disposto a donare, in base a valutazioni cliniche che sono inoltre disposti a donare campioni di sangue, urina e midollo per la ricerca. I donatori correlati saranno valutati in conformità con le politiche e le procedure standard esistenti per la determinazione dell'idoneità e dell'idoneità alla donazione clinica. Si noti che la partecipazione a questo studio è offerta a tutti i donatori correlati, ma non è richiesta per la donazione clinica, pertanto è possibile che non tutti i donatori correlati si iscrivano a questo studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE COLLEGATO:

-Nessuno

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE NON CONNESSO:

-I donatori non collegati saranno valutati in conformità con le esistenti politiche e procedure standard NMDP, disponibili su: http://bethematch.org/About-Us/Global- trapianti-network/Standard/, fatta eccezione per il requisito aggiuntivo del test dello stato sierologico dell'EBV ai fini clinici della selezione del donatore. Si noti che la partecipazione a questo studio è offerta a tutti i donatori non correlati ma non è richiesta per la donazione clinica, pertanto è possibile che non tutti i donatori non correlati si iscrivano a questo studio. I donatori non imparentati si iscrivono solo se contribuiscono con campioni di ricerca, il che è facoltativo.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE NON CONNESSO:

-Donatori non correlati: mancata qualificazione come donatore del National Marrow Donor Program (NMDP) secondo gli attuali standard NMDP, disponibili su: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Eccezioni all'idoneità dei donatori (ad es. viaggi all'estero, tatuaggi) non escludono automaticamente il donatore e saranno esaminati dal PI.