Allogen hematopoetisk celltransplantation för störningar av T-cellsproliferation och/eller dysregulation

• INKLUSIONSKRITERIER – MOTTAGARE:
• Ålder högre än eller lika med 4 år

• TCP/D bedöms vara av tillräcklig tidigare svårighetsgrad för att motivera HCT som uppfyller minst ett av kriterierna nedan:

  • Identifierad könslinje T-cellsaktiverande mutation i PI3k-vägen
  • Identifierad ADA2-brist (biallelmutationer i CECR1 (ADA2) och/eller fenotypiskt med låg ADA2-nivå) som leder till neutropeni som kräver kronisk GCSF-behandling eller till transfusionsberoende anemi eller trombocytopeni
  • T-cellsinfiltration av lever, mjälte, lymfkörtlar, märg, lungor, tarm eller andra organ av T-celler, vilket framgår av laboratorie-, radiografisk och/eller anatomisk patologisk utvärdering, vilket resulterar i organdysfunktion och/eller organomegali
  • Latent herpesvirusinfektion i T-lymfocyter
  • Historik av eller aktivt tecken på hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
  • Återkommande eller långvariga feber som tillskrivs immunförändringar
  • T-cellspopulation i blod och/eller märg med immunfenotyp av stora granulära lymfocyter (LGL), med eller utan klonalitet eller lymfocytos
  • T-cellslymfoproliferativ störning i samband med en underliggande immundefekt
  • Immunförmedlade cytopenier av en släktlinje som kräver transfusion eller GCSF-stöd eller av 2 eller 3 linjer med eller utan transfusion eller stöd
  • Kronisk aktiv EBV
• Minst en potentiell 7-8/8 HLA-matchad släkt (exklusive en enäggstvilling) eller obesläktad givare (vid HLA-A, -B, -C och -DR), eller en HLA-haploidentisk relaterad givare, baserat på initial lågupplöst icke-relaterad donatorsökning och/eller minst en biologiskt relaterad familjemedlem som har minst 25 % chans att vara minst en HLA-haploidentisk matchning och är potentiellt lämplig att donera baserat på rapporterad familjehistoria. HLA-typning av potentiella donatorer och/eller mutationstestning behöver inte slutföras för kvalificering.

• Tillräcklig ändorganfunktion, mätt med:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än eller lika med 40 % av 2D ekokardiogram ECHO, eller vänsterkammarförkortningsfraktion större än eller lika med 20 % av ECHO för försökspersoner som får RIC, eller LVEF större än eller lika med 30 % om patienten har radiologiska tecken på vaskulit i aorta, njure eller kranskärl. LVEF större än eller lika med 30 % för försökspersoner som får IOC.
  • Lungfunktionstester: DLco (korrigerat för hemoglobin) och FEV1 större än eller lika med 40% av förutspått för RIC-armen, och större än eller lika med 30% förutspått för IOC-armen; eller hos pediatriska försökspersoner, om det inte är möjligt att utföra lungfunktionstester, bör det inte finnas några tecken på dyspné i vila, inget krav på extra syre och syremättnad >92 % på rumsluften. Beräkningarna kommer att baseras på de värden som rapporteras i CRIS.
  • Bilirubin mindre än eller lika med 3,0 mg/dL (såvida det inte beror på Gilberts syndrom eller hemolys) för försökspersoner som får RIC och bilirubin högre än eller lika med 5,0 mg/dL för försökspersoner som får IOC (såvida det inte beror på Gilberts syndrom eller hemolys); ALT och AST större än eller lika med 5 x ULN för försökspersoner som får RIC eller högre än eller lika med 10 x ULN för försökspersoner som får IOC. Försökspersoner som ligger över dessa bilirubin-, ALT- eller AST-tröskelvärden kan vara berättigade till RIC- eller IOC-armen om de utvärderas av en hepatolog som bedömer avvikelserna i leverfunktionstestet vara potentiellt reversibla med HCT.
  • Uppskattad kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min/1,73 m^2, beräknat med eGRF i det kliniska labbet för vuxna och Schwartz formel för pediatriska försökspersoner, om eGFR inte rapporterats av det kliniska labbet.
• Karnofsky (vuxna) eller Lansky (barn) prestationsstatus som är större än eller lika med 50 % eller ECOG-prestationsstatus på 2 eller mindre för RIC-armen och större än eller lika med 30 % eller ECOG-prestandastatus på 3 eller mindre för IOC ärm
• Subjektets eller förälders/vårdnadshavares förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Inte gravid eller ammar. Eftersom terapeutiska medel som används i denna prövning kan vara skadliga för ett foster, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och i minst ett år efter allo HCT. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i studien ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Sjukdomsstatus: Patienter med lymfoproliferativ störning (LPD), LGL, HLH eller andra TCP/D-störningar som kräver standardterapier för att förbereda sig för HCT ska om möjligt remitteras i remission. Dessa sjukdomar är dock ofta aggressiva och kräver snabb utvärdering för HCT samtidigt som man försöker etablera sjukdomskontroll genom administrering av standardterapier. Om pågående terapi för den underliggande sjukdomen utanför NIH inte är i patientens bästa intresse enligt PI:s kliniska bedömning, kan patienten få standardbehandling för hans/hennes underliggande TCP/D-störning som en brygga till HCT på detta protokoll, innan studiens forskningsfas påbörjas. Om det blir uppenbart att försökspersonen inte kommer att kunna gå vidare till HCT, måste han/hon lämna studierna. Försökspersoner som får standardterapi kommer att få veta om behandlingen, associerade risker, potentiella fördelar, alternativ till den föreslagna behandlingen och möjligheten att få samma behandling på annat håll, utanför ett forskningsprotokoll.

EXKLUSIONSKRITERIER – MOTTAGARE:

• Försökspersoner som får andra prövningsmedel, med undantag för virusspecifika cytotoxiska T-celler för behandling av virusinfektion/reaktivering före allo HCT.
• Förbjudande allergi mot ett studieläkemedel eller mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning av de medel (e-ATG, steroider, cyklofosfamid, busulfan, pentostatin, takrolimus, MMF, G-CSF) som användes i studien.
• Aktiv psykiatrisk störning som av PI bedöms ha betydande risk att äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet eller som inte tillåter lämpligt informerat samtycke
• HIV-positiv eller annan förvärvad immunbrist som, såsom fastställts av PI, stör bedömningen av TCP/D-allvarligheten och/eller tillskrivningen av kliniska manifestationer av immunbrist till en störning av TCP/D.
• MagT1-mutation och aktivt behov av att ta trombocythämmande medel och/eller terapeutisk antikoagulering som inte kan avbrytas under aplasi
• Brist på tillräcklig potential för central venös åtkomst

INKLUSIONSKRITERIER RELATERAD GIVARE

• Ålder högre än eller lika med 4 år
• Relaterad donator som anses lämplig och berättigad, och villig att donera, enligt kliniska utvärderingar som dessutom är villig att donera blod-, urin- och märgprover för forskning. Relaterade donatorer kommer att utvärderas i enlighet med befintliga standardpolicyer och förfaranden för att fastställa berättigande och lämplighet för klinisk donation. Observera att deltagande i denna studie erbjuds alla relaterade donatorer, men att det inte krävs för klinisk donation, så det är möjligt att inte alla relaterade donatorer kommer att registrera sig för denna studie.

EXKLUSIONSKRITERIER - RELATERAD GIVARE:

-Ingen

INKLUSIONSKRITERIER - ORELATERAD GIVARE:

-Icke-relaterade givare kommer att utvärderas i enlighet med befintliga NMDP-standardpolicyer och -procedurer, tillgängliga på: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplantation-network/Standards/, med undantag för det ytterligare kravet på EBV-serostatustestning för kliniska ändamål för donatorurval. Observera att deltagande i denna studie erbjuds alla icke-närstående donatorer men inte krävs för klinisk donation, så det är möjligt att inte alla obesläktade donatorer kommer att registrera sig för denna studie. Orelaterade donatorer anmäler sig endast om de bidrar med forskningsprover, vilket är valfritt.

EXKLUSIONSKRITERIER - ORELATERAD GIVARE:

-Icke-relaterade givare: misslyckande att kvalificera sig som givare av National Marrow Donor Program (NMDP) enligt gällande NMDP-standarder, tillgängliga på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Undantag från givarberättigande (t.ex. utlandsresor, tatueringar) utesluter inte automatiskt donatorn och kommer att granskas av PI.