Alogenní transplantace hematopoetických buněk pro poruchy proliferace a/nebo dysregulace T-buněk

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – PŘÍJEMCE:
• Věk větší nebo rovný 4 letům

• TCP/D se považuje za dostatečně závažnost v minulosti, aby zaručilo HCT, které splňuje alespoň jedno z níže uvedených kritérií:

  • Identifikovaná zárodečná mutace aktivující T-buňku v dráze PI3k
  • Zjištěný nedostatek ADA2 (bialelické mutace v CECR1 (ADA2) a/nebo fenotypicky s nízkou hladinou ADA2) vedoucí k neutropenii vyžadující chronickou léčbu GCSF nebo k anémii nebo trombocytopenii závislé na transfuzi
  • Infiltrace T-buněk do jater, sleziny, lymfatických uzlin, dřeně, plic, střeva nebo jiných orgánů T-buňkami, jak je prokázáno laboratorním, radiografickým a/nebo anatomickým patologickým hodnocením, což vede k dysfunkci orgánů a/nebo organomegalii
  • Latentní herpesvirová infekce v T lymfocytech
  • Anamnéza nebo aktivní důkaz hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH)
  • Opakované nebo dlouhodobé horečky připisované imunitní dysregulaci
  • Populace T-buněk v krvi a/nebo dřeni s imunofenotypem velkých granulárních lymfocytů (LGL), s nebo bez klonality nebo lymfocytózy
  • Lymfoproliferativní porucha T-buněk na pozadí základního imunitního defektu
  • Imunitně zprostředkované cytopenie jedné linie vyžadující transfuzi nebo podporu GCSF nebo 2 nebo 3 linií s nebo bez transfuze nebo podpory
  • Chronická aktivní EBV
• Alespoň jeden potenciální 7-8/8 HLA odpovídající příbuzný (kromě identického dvojčete) nebo nepříbuzný dárce (na HLA-A, -B, -C a -DR), nebo HLA-haploidentický příbuzný dárce, na základě počátečního vyhledávání nepříbuzného dárce s nízkým rozlišením a/nebo alespoň jednoho biologicky příbuzného člena rodiny, který má alespoň 25% šanci, že bude minimálně HLA-haploidentická shoda a je potenciálně vhodný k darování na základě hlášené rodinné anamnézy. HLA typizace potenciálních dárců a/nebo testování mutací nemusí být pro způsobilost dokončeno.

• Adekvátní funkce koncových orgánů měřená:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) větší nebo rovna 40 % podle 2D echokardiogramu ECHO nebo frakce zkrácení levé komory větší nebo rovna 20 % podle ECHO u subjektů dostávajících RIC, nebo LVEF větší nebo rovna 30 %, pokud subjekt má radiologický důkaz vaskulitidy aorty, ledvin nebo koronární arterie. LVEF vyšší nebo rovna 30 % u subjektů dostávajících IOC.
  • Plicní funkční testy: DLco (upravené na hemoglobin) a FEV1 vyšší nebo rovné 40 % předpokládané hodnoty pro rameno RIC a vyšší nebo rovné 30 % předpokládané hodnoty pro rameno IOC; nebo u pediatrických subjektů, pokud nejsou schopni provést testy funkce plic, by neměly být žádné známky klidové dušnosti, žádný požadavek na doplňkový kyslík a saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti. Výpočty budou založeny na hodnotách vykázaných v systému CRIS.
  • Bilirubin nižší nebo rovný 3,0 mg/dl (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou) u subjektů užívajících RIC a bilirubin vyšší nebo rovný 5,0 mg/dl u subjektů užívajících IOC (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou); ALT a AST vyšší nebo rovné 5 x ULN u subjektů dostávajících RIC nebo vyšší nebo rovné 10 x ULN u subjektů dostávajících IOC. Jedinci, kteří jsou nad těmito prahovými hodnotami bilirubinu, ALT nebo AST, mohou být způsobilí pro rameno RIC nebo IOC, pokud je vyhodnotí hepatolog, který považuje abnormality jaterních testů za potenciálně reverzibilní pomocí HCT.
  • Odhadovaná clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí eGRF v klinické laboratoři pro dospělé a Schwartzova vzorce pro pediatrické subjekty, pokud eGFR nebyla hlášena klinickou laboratoří.
• Karnofsky (dospělí) nebo Lansky (děti) výkonnostní stav vyšší nebo rovný 50 % nebo výkonnostní stav ECOG 2 nebo méně pro větev RIC a vyšší nebo rovný 30 % nebo výkonnostní stav ECOG 3 nebo méně pro MOV paže
• Schopnost subjektu nebo rodiče/zákonného zástupce porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Není těhotná ani nekojí. Vzhledem k tomu, že terapeutická činidla použitá v této studii mohou být škodlivá pro plod, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a nejméně jeden rok po ukončení studie. HCT. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Stav onemocnění: Subjekty s lymfoproliferativní poruchou (LPD), LGL, HLH nebo jinými poruchami TCP/D vyžadujícími standardní terapie k přípravě na HCT by měly být pokud možno odeslány do remise. Tato onemocnění jsou však často agresivní a vyžadují rychlé vyhodnocení HCT při současném pokusu o kontrolu onemocnění podáváním standardních terapií. Pokud pokračující terapie základního onemocnění mimo NIH není v nejlepším zájmu subjektu podle klinického úsudku PI, může subjekt dostat standardní léčbu své základní poruchy TCP/D jako most k HCT. na tomto protokolu před zahájením výzkumné fáze studie. Pokud se ukáže, že subjekt nebude schopen postoupit do HCT, musí studium ukončit. Subjekty, které dostávají standardní terapii, budou informovány o terapii, souvisejících rizicích, potenciálních přínosech, alternativách k navrhované terapii a dostupnosti stejné léčby jinde, mimo výzkumný protokol.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – PŘÍJEMCE:

• Subjekty, které dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, s výjimkou virově specifických cytotoxických T-buněk k léčbě virové infekce/reaktivace před allo HCT.
• Prohibiční alergie na studované léčivo nebo na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení látek použitých ve studii (e-ATG, steroidy, cyklofosfamid, busulfan, pentostatin, takrolimus, MMF, G-CSF).
• Aktivní psychiatrická porucha, u které se PI domnívá, že má významné riziko ohrožení dodržování transplantačního protokolu nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas
• HIV pozitivní nebo jiná získaná imunodeficience, která, jak je určena PI, interferuje s hodnocením závažnosti TCP/D a/nebo přisuzováním klinických projevů imunodeficience poruše TCP/D.
• Mutace MagT1 a aktivní potřeba užívat antiagregační činidla a/nebo terapeutickou antikoagulaci, kterou nelze během aplazie přerušit
• Nedostatek adekvátního potenciálu centrálního žilního přístupu

ZAČLEŇOVACÍ KRITÉRIA SOUVISEJÍCÍ S DÁRCEM

• Věk větší nebo rovný 4 letům
• Příbuzný dárce považovaný za vhodného a způsobilého a ochotný darovat podle klinických hodnocení, který je navíc ochotný darovat vzorky krve, moči a dřeně pro výzkum. Příbuzní dárci budou hodnoceni v souladu se stávajícími Standardními politikami a postupy pro stanovení způsobilosti a vhodnosti pro klinické dárcovství. Upozorňujeme, že účast v této studii je nabízena všem příbuzným dárcům, ale není vyžadována pro klinické dárcovství, takže je možné, že ne všichni příbuzní dárci se do této studie zapíší.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – SOUVISEJÍCÍ DÁRC:

-Žádný

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – NESPOUZÍCÍ DÁRC:

-Nepříbuzní dárci budou hodnoceni v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NMDP, které jsou k dispozici na: http://bethematch.org/About-Us/Global- transplantační síť/Standardy/, s výjimkou dodatečného požadavku na testování sérostatu EBV pro klinické účely výběru dárce. Upozorňujeme, že účast v této studii je nabízena všem nepříbuzným dárcům, ale není vyžadována pro klinické dárcovství, takže je možné, že ne všichni nepříbuzní dárci se do této studie zapíší. Nepříbuzní dárci se zapisují pouze v případě, že přispívají výzkumnými vzorky, což je volitelné.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – NESPŘIZUJÍCÍ DÁRC:

-Nepříbuzní dárci: nekvalifikování se jako dárce Národního programu dárcovství dřeně (NMDP) podle současných standardů NMDP dostupných na: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/. Výjimky ze způsobilosti dárce (např. zahraniční cesty, tetování) automaticky nevylučují dárce a budou přezkoumány PI.