听觉功能的 AB-术中和术后测量 (AB-ECOG)

研究背景和目的

人工耳蜗植入 人工耳蜗 (CI) 是一种内耳修复装置，可绕过受损的内耳毛细胞，直接刺激听觉神经，从而为感音神经性听力损失 (SNHL) 患者提供听觉感受。 植入部分包括一个密封的电子封装、一个与外部组件通信的接收线圈，以及一个帮助对齐内部和外部接收线圈的磁铁。 连接到植入物包的是引线组件，其中包括插入耳蜗并与其可刺激元件、螺旋神经节细胞和耳蜗毛细胞相互作用的电极触点阵列。 今天的 CI 模型有 12 到 22 个耳蜗内电极触点，每个电极触点都可以独立刺激。 在健康的耳蜗中，沿着耳蜗长度的不同位置会感知到不同的音调。 这种 tono-topic 组织在电刺激耳蜗时被利用，因为个体接触可以优先处理与耳蜗离散区域相关的神经群。 例如，当外部声音处理器的麦克风捕捉到低音调的声音时，刺激被路由到更多的顶端电极，而对于高音调的声音，更多的基底电极接触被激活。

绩效和候选资格

人工耳蜗目前是患有严重 SNHL 和语言理解能力差的患者的标准护理。 众所周知，耳蜗内精细解剖结构的保存与听力和言语理解结果相关。 在电极插入过程中，外科医生通常会对插入角度或插入速度等插入参数进行细微调整；这种修改是传统 CI 手术护理标准的一部分。 传统 CI 电极插入的当前状态无法为外科医生提供关于耳蜗脆弱结构是否以及何时受损的反馈。 外科医生可以通过这种工具获得耳蜗电生理功能的实时测量值，这有助于改进当前的外科手术。

耳蜗电图

实现这种反馈水平的一种方法是使用耳蜗电图 (ECochG)。 ECochG 是耳蜗内周围声电相互作用的客观电生理学反映。 ECochG 设备是 FDA 批准的 II 类设备。 已清除设备的示例是 Otometrics 设备 (k143670)。 提供了该设备的 FDA 510(k) 批准函（见附录）。 在 ECochG 测量期间，具有定义频率和电平的短暂声学音调会传送到外耳道。 这导致外部和内部耳蜗毛细胞的正常生理运动。 这些运动产生的小电位可以被放置在耳蜗附近的记录电极感知（例如，历史上，在海角或圆窗上）。 平均这些记录与声学刺激同步允许小 ECochG 信号得到加强，同时任何生理或电噪声被平均掉。

通过 ECochG 测量，可以检查外围听觉系统不同元素的功能完整性。 特别感兴趣的是，ECochG 测量可以分解为耳蜗微音 (CM) - 由耳蜗的外毛细胞产生 - 和听神经神经音 (ANN) - 由听觉神经产生。 通过将测量频率下记录信号的能量与测量的本底噪声进行比较，可以估计行为听力阈值，精度为 +/- 10 dB。

实时 ECochG 监测

FDA 批准的 CI 制造商 Advanced Bionics (AB) 推出了一种软件方法，允许在手术期间使用 ECochG。 AB-ECochG 系统的原型版本已成功用于多项临床研究。 此处使用的 ECochG 系统的技术特性等同于现有的 FDA 批准的系统。

该协议将利用 AB 正在开发的最新系统，该系统能够以足够的速度和精度收集数据，以便在 CI 电极插入期间向外科医生提供实时观察。

目标

本研究不涉及新的 CI 或对现有植入设备的修改。 本研究中使用的 CI 在物理和技术上均未发生变化，并且目前已获得 FDA 批准（Ultra MS：型号#CI-1600-04，FDA PMA 批准号 P960058/S117；Ultra Slim J：型号#CI-1600-05， FDA PMA 批准号 P960058/S121）。 该设备在疾病（即听力损失）诊断和治疗中的使用也没有改变，并且与 FDA 批准的现有适应症一致。

ECochG 系统本身并不新颖，并且已经在临床上使用多年。 ECochG 设备是 FDA 批准的 II 类设备。 提供了 FDA 510(k) 许可函（见附录）。 将 ECochG 用于此处所述的目的符合本 FDA 510(k) 许可所涵盖的适应症。

本研究的目的是了解与盲电极插入的标准护理技术相比，传统 CI 手术期间基于 ECochG 的观察如何改善结果。 将考虑两个临床相关结果：术后电极位置（即在鼓阶内正确放置电极）和听力性能（即临床术后听力阈值）。

意义

与之前的相关工作相比，在 CI 电极插入之前和之后在耳蜗附近记录 ECochG，在 CI 电极插入期间从耳蜗内 CI 顶端电极的有利位置记录 ECochG 具有更接近 ECochG 信号发生器的优势（即，耳蜗毛细胞和听神经）。 这种方法已被证明可以产生更大幅度的记录，因此，如果这些电位发生变化，则可以更直接地向外科医生提供反馈。 这种方法的另一个优点是它不涉及对 CI 设备本身、设备的使用方式或放置设备的手术技术的任何更改。

ECochG 在 CI 期间的潜在效用通过以下场景说明：如果 CI 电极在插入过程中接触耳蜗的精细结构（即基底膜或螺旋韧带），ECochG 电位的振幅会变小。 通过在电极插入过程中使用实时测量系统，可以检测到 ECochG 电位的降低，并且外科医生可以更有目的地对插入技术进行修改，例如改变插入角度以避免创伤或易位。

将耳蜗内电极用于 ECochG 提供了在诊所进行手术后观察电位的额外功能。 ECochG 允许在术后早期定期监测听力的客观方法，并可能深入了解听力结果。

学习规划

本研究将采用前瞻性、随机、多中心对照研究设计。 总学习时间将长达两年。 这项研究将在内部审查委员会 (IRB) 的同意下进行。 该研究将通过 Clinical Trials.gov 注册 （创建帐户；IRB 批准）。

结果措施

本研究的术后结果测量将是 (1) CI 电极的标量位置，如术后计算机断层扫描 (CT) 和 (2) 术后听力表现所示。 按照临床惯例，外科医生将在术前选择他们希望在手术期间使用的 CI 电极类型（即 MidScala 电极或 SlimJ 电极）。 如下详述，然后患者将被随机分配到“可听 ECochG 信号关闭”或“可听 ECochG 信号打开”。

假设

本研究的假设是：

1. 在 CI 电极插入过程中观察到的 ECochG 信号的变化将与插入位置结果相关，如术后 CT 扫描所示。
2. 与随机分配到“ECochG 声音响应关闭”的参与者相比，随机分配到“ECochG 声音响应开启”的参与者将表现出显着较低的标量错位率。
3. CI 电极插入期间 ECochG 信号的变化将与术后听力图相关。
4. 术后，临床 ECochG 信号随时间的变化将与术后听力图中随时间观察到的变化相关联。

参加者

这项研究总共将包括 192 名参与者。 此样本大小由功效分析确定，详见下文统计分析。

纳入标准是：

• 500 Hz 时纯音测听阈值≤80 dB HL
• 一岁及以上
• 符合人工耳蜗植入的正常候选要求
• 没有可能阻止 CI 电极阵列完全插入的耳蜗异常
• 没有额外的障碍会阻止学习程序被遵循

排除标准是：

• 慢性中耳炎
• 畸形耳蜗
• 听觉神经病谱系障碍 (ANSD)
• 耳管的存在
• 先前的中耳手术或外伤，包括小骨破裂

在研究的任何时候，参与者都可以自由结束他们的参与，而不会对他们的临床护理产生任何影响。 因为这项研究不涉及对 CI、它的使用或手术技术的任何改变，所以如果参与者选择终止参与该研究，它不会以任何方式影响他们的治疗。 符合纳入标准的 CI 候选人将有机会在他们定期的术前门诊就诊时或手术当天参加。

随机化

符合研究纳入标准的感兴趣的 CI 候选人将被随机分配到两个治疗组之一。 随机化已使用“随机区组设计”完成，以确保每个“治疗条件”中包含相同数量的参与者。 对于每个参与机构，在生物统计学家的协助下制定了一个公正设计的随机化时间表。 参与者被随机分配到的手臂在注册时对于研究人员和参与者本身都是未知的。 必要时，外科医生自己将在手术当天“揭盲”。 图 1 描述了该研究的随机分组和术后结果测量。

第 1 臂：可听 ECochG 响应关闭

这种情况与目前全球使用的传统 CI 手术的护理标准相同。 外科医生将在没有 ECochG 监测的情况下执行他或她的电极插入。 电极的微小操作是传统电极插入的正常部分；当外科医生认为有必要时，将进行诸如重定向插入向量或减慢插入速度的操作。 将酌情执行完整的电极插入。 ECochG 反应将被记录下来，但外科医生在手术期间将不知道这些信息。

第 2 臂：可听 ECochG 响应开启

在这种情况下，外科医生可以获得可听见的 ECochG 响应。 在这种情况下，外科医生执行常规电极插入，同时聆听运行中的 ECochG 信号以了解振幅下降（表明即将发生创伤）。 如果未检测到掉落，则将根据护理标准插入整个电极长度。 如果观察到 ECochG 振幅下降，外科医生会将此观察结果置于其临床背景中并评估插入参数（即插入向量、插入速度等），这是传统 CI 手术的惯例，但此处辅以 ECochG 响应. 在 ECochG 振幅下降未恢复的情况下，将遵循实现完整电极插入的标准护理实践。

协议时间表

1. 术前（通常在手术前 1-30 天）

   1. 有关 CI 研究的标准咨询；收集成人同意书或儿科参与者同意书；收集数据发布表格。
   2. 外科医生在两个选项之间进行 CI 电极选择：(1) HiFocus SlimJ（侧壁阵列）或 (2) HiFocus MidScala。 电极选择是传统 CI 手术的正常组成部分。 本研究中使用的所有 CI 模型均已获得 FDA 批准，并将在其批准的适应症范围内使用（Ultra MS：型号#CI-1600-04，FDA PMA 批准号 P960058/S117；Ultra Slim J：型号#CI-1600 -05，FDA PMA 批准号 P960058/S121）。
   3. 纯音测听（护理标准术前 CI 候选评估）。 对于完成纯音测听可能困难或不可靠的儿科患者，听性脑干反应 (ABR) 测试可用于补充或估计行为阈值。
   4. 用于手术计划的术前 CT 扫描（护理标准）。

2. 手术日

   1. 确保外耳道中没有耵聍或手术准备液。 将耳塞放入外耳道并向前折叠耳廓，与常规程序一样。
   2. 将术前听力图输入软件。
   3. 正常的 CI 手术方法。 准备进入耳蜗的常规圆窗或扩展圆窗。
   4. 在插入 CI 电极期间和插入 CI 电极后，以 110 dB SPL 测量 ECochG 以响应 500 Hz 音调突发刺激。 图 2 示意性地描述了术中设置。 图 3 显示了 ECochG 中使用的非侵入性表面电极和耳机阵列。 图 4 显示了外壳箱和监控屏幕。

   i) 对于随机分配到研究第 1 组的参与者，外科医生将在没有 ECochG 反馈的情况下执行 CI 电极插入。

   ii) 对于随机分配到研究第 2 组的参与者，外科医生将根据 ECochG 反馈做出适当的插入修改。

3. 初始 CI 激活访问（手术后 3-5 周）

   a) 音频评估 i) 植入耳和未植入耳的无助听纯音测听 ii) 可能时的骨传导阈值，取决于患者的残余听力状态 iii) 对于儿科患者，可在不同耳道间收集可耐受的无助听听测数据访问，以适应幼儿听力评估的独特挑战。

   b) 在诊所测量 ECochG 反应（与测听一致，+/- 1 周）i) 125-2000 Hz（频率扫描）ii) 通过插入式耳机在等于或低于其舒适水平的声强度水平 iii) 直接通过CI c) 术后 CT 扫描以确定 CI 电极标量位置 i) 在手术后一个月内获得扫描 ii) 从 CT 扫描数据中删除患者标识符并以 DICOM 格式发送给合作者进行分析（见附录 1）。

4. 大约 3 个月的访问

   a) 音频评估 i) 植入耳和未植入耳的纯音无辅助听力测量 ii) 可能时骨导阈值，取决于患者的残余听力状态 b) 在临床测量 ECochG 反应（与听力测量一致，+/- 1周）i）125-2000 Hz（频率扫描）ii）通过插入式耳机在等于或低于其舒适水平的声强水平iii）直接通过CI

5. 大约 12 个月的访视 a) 音频评估 i) 植入耳和未植入耳的纯音独立听力测量 ii) 适当的骨传导阈值 b) 在临床测量 ECochG 反应（与听力测量一致，+/- 1 周）i) 125-2000 Hz 频率扫描 ii) 通过插入式耳机在等于或低于其舒适水平的声强水平 iii) 直接通过 CI 测量和程序的详细说明 纯音和骨传导测听 纯音测听将在目前用于确定 CI 候选资格的常规常规协议。 在可能的情况下，将在植入耳中建立 125、250、500、750、1000、1500、2000、3000、4000、6000 和 8000 Hz 的纯音阈值。 测试将使用插入式耳机进行，如有指示，将遮住对侧耳朵。 植入的和未植入的耳朵都将被测量。 如果临床上合适，骨传导测试也将按照常规做法进行。 对于我们队列中的幼儿，听力测试对他们来说可能具有独特的挑战性，将允许通过不止一次就诊获得的阈值，并且可以根据听性脑干反应 (ABR) 测试估计阈值。

根据成人人工耳蜗植入建议的最低报告标准，对于功能相关的术前低频纯音平均值（125、250、500 Hz）< 80 dB HL 的患者，将报告术后残余听力。 每个频率将单独报告（125、250、500、1000、1500、2000、4000 和 8000 Hz），而不是纯音平均值。

耳蜗电图

在手术室中，将通过外耳道中的插入式耳机以 110 dB SPL 向参与者呈现 500 Hz 的突发音。 这种声学刺激将激发剩余的内外耳蜗毛细胞的运动，并引起听觉神经的反应。 已显示 500 Hz 的音调突发刺激会产生最大幅度的 ECochG 响应，因此，将在此处用作默认刺激。 由此产生的耳蜗电位将使用 CI 电极顶端方面的记录电极进行记录。 通过对与刺激传递同步的记录信号进行平均，可以加强反应，同时消除非同步噪声。 这种利用与 FDA 510(k) 批准所涵盖的适应症一致。

术中准备

去除耵聍后，将入耳式耳机放入外耳道。 将通过手术准备耳道，然后抽吸准备液。 按照常规技术，将测量耳向前折叠并贴上胶带。 手术将按照标准护理实践进行，包括皮质乳突切除术、面部隐窝（后鼓室切开术）以及通过圆窗或扩展圆窗方法准备耳蜗内通路。 在插入 CI 电极之前，头件将连接到植入物，ECochG 软件将被触发以开始 ECochG 记录。 图 2 描绘了测量系统设置的示意图。 图 3 显示了无创表面电极和耳机阵列的示例。 图 4 显示了观察和记录 ECochG 的监视器和单元。

为了促进 CI 电极插入期间 ECochG 电位变化与最终与耳蜗内创伤相关的手术事件的相关性，外科医生将口头指示电极插入的进度（例如，“在圆窗处”，“在第一个标记处”）电极，”“在电极上的最后一个标记处”），这将由助手记录在软件中并与 ECochG 信号同步。

术后心电图

对于诊所的术后 ECochG 测量，将使用图 3 中描述的设置。 对于此测试，CI 的外部组件将被暂时移除（相当于简单地取下助听器）并替换为允许进行 ECochG 测量的外部头部线圈组件（物理上与 CI 的外部头部线圈相同）。 连接耳机后，将通过外耳道中的插入式耳机，以等于或低于其舒适聆听水平的声强度水平向参与者呈现 125-2000 Hz 的频率扫描。 收集测量值后，参与者自己的外部组件将放回原位。 此测量最多需要 5 分钟，不需要参与者的积极参与。

CT扫描

将进行单次术后 CT 扫描以确定电极的标量位置。 对于需要有关 CI 电极位置的更多信息的患者，术后 CT 扫描通常作为常规临床常规的一部分进行。 将根据附录 1 中概述的参数收集术后 CT。

风险

与本研究相关的主要风险是 CI 手术本身固有的风险。 术中 ECochG 的使用已被充分证明不会增加患者风险，但如上所述，可能会提供重要的好处。 参与这项研究将涉及以下具体考虑因素：

1. 手术时间增加：ECochG 测量程序使手术时间增加 5-15 分钟。 在此增加的手术时间内，麻醉团队将密切监测患者。 如果任何时候有任何顾虑，学习活动将停止。
2. 术后 CT 扫描：相关辐射暴露。 植入物、声音处理器和临床编程接口 (CPI) 硬件均已获得 FDA 批准，在研究中使用它们不会给患者带来任何额外风险。 ECochG 设备是 FDA 批准的 II 类设备。 有关 Otometrics 设备 (k143670) 的 FDA 510(k) 许可函的示例，请参阅附录。 ECochG 记录软件未通过 FDA/Conformité Européenne (CE) 认证，但已根据 AB 的内部质量体系进行了全面测试。 记录软件不是 CI 操作的一部分，不会给患者带来任何新的或改变的风险。 经验证，实验软件不会影响FDA批准的软件或硬件的性能。 此外，上面详述的整个协议已在多个机构中得到利用和报告，验证了对 CI 电极插入的常规“无反馈”方法的这种修改的可行性、易用性和安全性。 本研究的首席研究员 (PI) 也有使用当前系统的经验。

数据采集​​与存储

术后听力测量和术后 CT 扫描结果将记录在参与者的研究活页夹中。 术中和术后 ECochG 的结果将由 ECochG 软件程序保存，但也将打印并保存在参与者的活页夹中。 所有文件都将被存档。 主要研究结果将传输到 Excel 文件以供分析。 将使用 Excel、Matlab 或统计软件包进行进一步分析。 生物统计部门的一名成员将协助进行统计分析。 在向任何第三方显示之前，所有结果都将匿名。 不可能从他或她的研究数据中识别出任何个体研究参与者。

此外，我们将比较基于 ECochG 的与 CI 电极标量位置和听力结果相关的预测与基于传统人口统计和听力数据的预测。 为了促进多变量分析，我们将从电子病历中提取传记（例如，年龄、听力损失的病因、耳聋持续时间）和手术（例如，设备和电极类型）因素。

统计分析

随机化

块随机化是一种统计策略，用于防止不等数量的参与者被随机分配到一只手臂与另一只手臂（此处，声音信号“打开”与声音信号“关闭”）。 例如，使用随机数发生器集将 100 名参与者单独分配到两组中的一组，无法保证相同数量的研究参与者最终会进入“声音信号开启”组，从而导致整体样本不平衡，尽管每个参与者都是随机的。

使用块方法，将总样本分成较小的块，并在每个块内执行随机化，规则是分配数量在该块内平衡。 在我们的研究中，虽然每个机构可能只会提供大约 40 名参与者，但我们设计了一个随机化时间表，允许每个项目运行 100 名参与者。 这 100 个样本被分成 50 个块，每个块有两个参与者；两名参与者被随机分配，确保一名进入“信号关闭”组，一名进入“信号开启”组。

功率分析

为确保我们的研究具有适当的功效以检测主要结局指标的显着差异，我们在生物统计学家的协助下进行了功效分析。 术后基于 CT 的标量位置指示被视为二分变量（即，在鼓阶或前庭阶）；术后听力结果被视为连续变量。

标量错位：初步数据表明，CI 电极从鼓阶到前庭阶错位的当前状态约为 35%（或者，“成功”的鼓阶位置达到 65%）。 对于随机分配到“ECochG 可听信号开启”的参与者，我们的预期是，在初步数据的驱动下，将标量错位率降低到大约 15%（或者，“成功的”鼓阶位置率为 85%）。 将 alpha 错误率设置为 2.5%，使用 Fischer 精确检验确定总样本量为 192 名参与者，或两个随机化组中每组 96 名参与者。 如果我们允许 5% 的错误率，总样本量将下降到 162 名患者（81 名随机分配到“打开”的声音信号；81 名随机分配到“关闭”的信号）。 虽然这些参与者的数量高于我们网站平均两年内可能达到的数量，但通过协调努力汇集多中心数据，这将很容易实现。

二次计划分析

电极类型：如上所述，一旦参与者被纳入研究，外科医生将选择两个 CI 电极中最合适的一个。 将在两个电极组之间进行比较标量位置和听力保护结果的二次分析（即，总共四次组间分析）。

儿科参与者：本研究将包括成人和儿科参与者。 将进行二次分析，比较成人和儿童参与者之间的标量位置和听力结果（同样，共有四项组间分析）。

回归分析：为了在参与者年龄组和电极选择的背景下模拟“ECochG on”对主要结果测量的影响，将进行两项回归分析——一项针对标量位置的结果测量，另一项针对听力结果。

医院效应分析：为了确定不同参与医院设置的结果测量是否存在有意义的差异，还将进行二次分析。

保护受保护的健康信息 (PHI) 在研究注册后，参与者将被分配一个字母数字代码，用于跟踪他们的数据。 代码密钥将由调查人员在安全服务器上维护，并使用位于安全研究空间上锁办公室中受密码保护的计算机进行访问。 无法从 ECochG 数据中发现参与者身份。 同样，CT 图像和听力数据不会泄露参与者的身份，并且在与任何第三方共享之前将完全匿名。 仅使用字母数字代码标记的参与者研究活页夹将被存放在一个上锁的柜子里，在一个上锁的办公室里，在一个只有研究人员可以进入的安全研究区域。