重症监护病房中的外源性褪黑激素时序中断 (EMIC)

1. 理由：

   1.1. 睡眠和昼夜节律：睡眠通常被认为是休息和从日常生活压力中恢复的时间。 它还在正常的免疫和内分泌系统中起着至关重要的作用。 研究表明，睡眠时间长短与多种健康问题有关，包括肥胖、糖尿病、高血压和抑郁症。 此外，睡眠剥夺与免疫抑制以及正常伤口愈合、体温调节和上呼吸道肌肉的改变有关（导致对高碳酸血症和缺氧的反应迟钝）。

   睡眠分为 2 个周期：非快速眼动 (NREM) 睡眠和快速眼动睡眠。 NREM 睡眠又分为 4 个阶段（1、2、3 和 4）。 REM 睡眠的特点是存在快速的眼球运动，通常被称为做梦的阶段。 大多数人会经历各个阶段，从 NREM 阶段 1 开始，最终达到 REM 睡眠。 通常，每个睡眠周期持续 90 分钟，平均每晚 4-5 个周期。

   在睡眠过程中，各种荷尔蒙发生变化，可见睡眠对身体正常运作的重要性。 生长激素和皮质醇在睡眠过程中释放，褪黑激素水平在睡眠开始时显着增加，而在醒来前会下降。 昼夜节律是生物功能的正常波动，是下丘脑前部视交叉上核 (SCN) 内源性 24 小时时钟情况的一部分，负责控制生物体生理和行为功能的昼夜变化. 这些清醒/睡眠周期通常分为平均 8 小时的夜间睡眠和 16 小时的清醒。

   昼夜节律使周期性环境变化更容易适应，并影响许多行为和生理参数。 这是由于存在于大多数有核细胞中的遗传分子钟。 该时钟由一组转录因子和转录因子的调节因子组成，它们相互进行逆向控制。 因此，分子钟的蛋白质可以对转录活性和代谢产生非常重要的影响，直接或间接地导致总基因库的 50% 发生变化。

   1.2. 睡眠障碍 睡眠障碍很常见，影响睡眠的数量和质量，导致发病率增加。 失眠通常被定义为“睡眠不满意”，可以通过药物或非药物治疗。 考虑到药物治疗的副作用，以及后者的疗效可能随时间推移而降低，老年患者在开始药物治疗前应先接受数月的非药物治疗（睡眠卫生、失眠的认知行为疗法）包括苯二氮卓类药物 (BZP)（三唑仑、艾司唑仑、替马西泮、氟拉西泮和夸西泮）、非 BZP 催眠药（扎来普隆、唑吡坦和依佐匹克隆）、最近批准的 suvorexant（食欲素受体拮抗剂）和/或褪黑激素受体激动剂以及抗抑制剂（多塞平）。

   1.3. 重症监护患者的睡眠特殊性 由于潜在疾病的严重性以及噪声和频繁的治疗/诊断干预等环境因素，入住重症监护病房的患者极易受到昼夜节律紊乱的影响。

   有几个因素可能导致这些患者的睡眠障碍，主要是噪音、与他们的互动、机械通气、疼痛、药物、人造光、疲劳、压力性谵妄、生理机能改变以及他们的严重疾病。

   一些生理特征也发生了变化，例如动脉血压、脉搏、体温、自发运动、褪黑激素和皮质醇水平。 这些睡眠改变是 ICU 住院期间焦虑和压力的主要来源。

   ICU 患者的睡眠研究发现：

   • 频繁的唤醒；
   • 睡眠碎片化；
   • 昼夜节律的改变；
   • 大多数 NREM 睡眠阶段 2 (N2)；
   • 睡眠效率降低；
   • 长时间的睡眠潜伏期；
   • NREM 睡眠阶段 3 (N3) 缺失或减少；
   • 正如某些研究报告的那样，镇静患者和机械通气患者的 REM 睡眠缺失或减少褪黑激素分泌也会发生变化。 在严重的脓毒症患者中，6-硫酸氧褪黑激素（一种褪黑激素代谢物）的尿液排泄发生了变化，这表明脓毒症以及伴随药物在褪黑激素分泌的发病机制中起作用。

   1.4. 褪黑激素褪黑激素的施用会影响人类的睡眠结构和体温调节，褪黑激素与嗜睡之间存在因果关系，这可能是由体温调节机制引起的。 这证实了以下假设，即褪黑激素分泌的启动可能有助于嗜睡的增加以及随着夜晚的进行而增加的睡眠。

   外源性褪黑激素的昼夜给药（当它内源性不存在时）会诱导人类睡眠。 内源性褪黑激素的水平随着年龄的增长而下降，这可能导致某些老年患者抱怨睡眠质量差。

   人类研究表明，褪黑激素的外源性给药可刺激睡眠的诱导和维持。 SCN 中神经元活动的增加继发于内源性夜间褪黑激素分泌的增加。 褪黑激素的合成和分泌与睡眠节律平行，并且通过抑制负责下丘脑觉醒功能的大脑部分来调节睡眠/觉醒周期。

   各种褪黑激素激动剂现在可用于治疗睡眠障碍：

   • Ramelteon，用于治疗入睡困难引起的失眠症；
   • 阿戈美拉汀，用于治疗抑郁症及其相关的睡眠障碍；
   • Tasimelteon，似乎可有效治疗因时差引起的短暂性失眠褪黑激素作为催眠剂和计时剂的潜力使其激动剂成为诱导生理性睡眠（在失眠和昼夜节律改变的情况下）的良好候选者。 它们还可以治疗共病性失眠，同时对广泛的神经、精神、代谢和心血管疾病产生积极影响。

   褪黑激素可能是治疗睡眠障碍的最佳方法之一，因为它不仅可以治疗觉醒/睡眠障碍，还可以调节生理节律，从而更好地同步内部时钟。 它可以被认为是一种“柔和自然”的治疗方法，因为它模仿了人体中已经存在的分子的作用。

   1.5. 时间中断的药理学及其药理学治疗 一些经过充分研究的基因似乎对启动和维持昼夜节律很重要，例如 CLOCK 基因（昼夜节律运动输出周期 Kaput），它编码影响昼夜节律持续性和长度的蛋白质循环; BMAL1 (Brain and Muscle AryL hydrocarbon receptor nuclear translocator-like) 是一种转录因子； PER1、PER2 和 PER3 是昼夜节律转录周期中的负元件，通过将它们转运到细胞核中与其他调节蛋白相互作用； CRY1 和 CRY2 (CRYptochromes) 也是抑制 CLOCK 介导的转录的负元件；孤儿核受体 RevErbA 在调节 CLOCK 和 BMAL1 的表达中起重要作用。 所有这些基因表达的变化都会导致生理功能和睡眠结构的变化。

   1.6. 结论 迄今为止，少数研究评估了褪黑激素对重症监护病房睡眠特征改变的影响，其中大部分研究人群较少。 然而，尚未对大量人群进行研究，也未评估遗传因素与治疗反应之间的关联，因此我们的研究具有独创性。

2. 学习目标

主要目标：

• 重症监护患者睡眠特征的改变
• 谵妄的发生率
• 患者激越程度

次要目标：评估基因多态性对以下方面的影响：

• 睡眠特点
• 对褪黑激素的反应
• 重症监护并发症
• 醒来/重症监护出院时的认知功能
• 呼吸功能
• 内分泌功能
• 心脏功能
• 体温