Melatonina esogena nella Cronodisrupzione dell'Unità di Terapia Intensiva (EMIC)

1. Fondamento logico:

   1.1. Il sonno e il ritmo circadiano: il sonno è generalmente considerato un momento di riposo e recupero dallo stress della vita quotidiana. Svolge anche un ruolo cruciale nel normale sistema immunitario ed endocrino. Gli studi hanno dimostrato che esiste un legame tra la durata del sonno e una grande varietà di problemi di salute, tra cui obesità, diabete mellito, ipertensione e depressione. Inoltre, la privazione del sonno è stata collegata all'immunosoppressione e alle alterazioni della normale guarigione delle ferite, della termoregolazione e dei muscoli delle vie aeree superiori (che portano a una risposta attenuata all'ipercapnia e all'ipossia).

   Il sonno è suddiviso in 2 cicli: sonno non REM (NREM) e sonno REM. Il sonno NREM è suddiviso in altre 4 fasi (1, 2, 3 e 4). Il sonno REM è caratterizzato dalla presenza di rapidi movimenti oculari, ed è comunemente noto come la fase durante la quale si verificano i sogni. La maggior parte delle persone progredisce attraverso le varie fasi, a partire dalla fase NREM 1, per raggiungere infine il sonno REM. Solitamente ogni ciclo di sonno dura 90 minuti, con una media di 4-5 cicli a notte.

   Durante il sonno si verificano vari cambiamenti ormonali, che mostrano l'importanza del sonno nel normale funzionamento del corpo. L'ormone della crescita e il cortisolo vengono rilasciati durante il sonno e i livelli di melatonina aumentano notevolmente all'inizio del sonno, con una diminuzione subito prima del risveglio. I ritmi circadiani sono normali fluttuazioni della funzione biologica, e fanno parte di una situazione endogena di 24 ore nel nucleo soprachiasmatico (SCN) dell'ipotalamo anteriore, responsabile del controllo delle variazioni giorno/notte delle funzioni fisiologiche e comportamentali dell'organismo . Questi cicli veglia/sonno sono generalmente suddivisi in una media di 8 ore di sonno notturno e 16 ore di veglia negli esseri umani.

   I ritmi circadiani rendono più facile l'adattamento ai cambiamenti ambientali ciclici e influenzano una serie di comportamenti e parametri fisiologici. Ciò è dovuto a un orologio molecolare genetico presente nella maggior parte delle cellule nucleate. Questo orologio è composto da un gruppo di fattori di trascrizione e regolatori di fattori di trascrizione che esercitano un controllo retroattivo l'uno sull'altro. Pertanto, le proteine ​​dell'orologio molecolare possono avere effetti molto importanti sull'attività trascrizionale e sul metabolismo, portando, direttamente o indirettamente, a una variazione del 50% del pool genico totale.

   1.2. Disturbi del sonno I disturbi del sonno sono frequenti e incidono sulla quantità e sulla qualità del sonno, determinando un aumento della morbilità. L'insonnia è generalmente definita come "insoddisfazione del sonno" e può essere trattata farmacologicamente o non farmacologicamente. Considerando gli effetti collaterali dell'approccio farmacologico, nonché la possibile diminuzione nel tempo dell'efficacia di quest'ultimo, i pazienti anziani dovrebbero inizialmente ricevere un trattamento non farmacologico (igiene del sonno, terapia cognitivo-comportamentale per l'insonnia) per diversi mesi prima di iniziare un trattamento farmacologico comprese le benzodiazepine (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam e quazepam), ipnotici non-BZP (zaleplon, zolpidem ed eszopiclone), il suvorexant recentemente approvato (un antagonista del recettore dell'orexina) e/o agonisti del recettore della melatonina, nonché anti depressori (doxepina).

   1.3. Particolarità del sonno nei pazienti in terapia intensiva I pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva possono essere estremamente vulnerabili ai disturbi del ritmo circadiano, a causa della gravità delle loro patologie sottostanti, nonché di fattori ambientali come il rumore e i frequenti interventi terapeutici/diagnostici.

   Diversi fattori potrebbero contribuire ai disturbi del sonno in questi pazienti, principalmente il rumore, le interazioni con loro, la ventilazione meccanica, il dolore, i farmaci, la luce artificiale, la fatica, il delirio da stress, la fisiologia alterata, così come la loro grave malattia.

   Vengono alterati anche diversi profili fisiologici, come la pressione arteriosa, il polso, la temperatura, l'attività motoria spontanea, i livelli di melatonina e cortisolo. Queste alterazioni del sonno sono le principali fonti di ansia e stress durante la degenza in terapia intensiva.

   Gli studi sul sonno nei pazienti in terapia intensiva hanno rilevato:

   • risvegli frequenti;
   • frammentazione del sonno;
   • alterazione del ritmo circadiano;
   • la maggior parte della fase 2 del sonno NREM (N2);
   • una riduzione dell'efficienza del sonno;
   • una prolungata latenza del sonno;
   • assenza o diminuzione della fase 3 del sonno NREM (N3);
   • un'assenza o diminuzione del sonno REM La secrezione di melatonina è alterata anche nei pazienti sedati così come in quelli ventilati meccanicamente, come riportato da alcuni studi. Nei pazienti con sepsi grave si notano alterazioni nell'escrezione urinaria di 6-sulfatossimelatonina (un metabolita della melatonina), suggerendo un ruolo della sepsi, così come dei farmaci concomitanti, nella patogenesi della secrezione di melatonina.

   1.4. Melatonina La somministrazione di melatonina influenza l'architettura del sonno e la termoregolazione nell'uomo, con una relazione causale esistente tra melatonina e sonnolenza, che potrebbe essere indotta dai meccanismi di termoregolazione. Ciò conferma l'ipotesi che l'inizio della secrezione di melatonina potrebbe contribuire all'aumento della sonnolenza così come all'aumento del sonno che si verifica con il passare della sera.

   La somministrazione diurna di melatonina esogena (quando è assente endogena) induce il sonno nell'uomo. I livelli di melatonina endogena diminuiscono con l'età, il che potrebbe portare alcuni pazienti anziani a lamentarsi di una cattiva qualità del sonno.

   Studi sull'uomo hanno dimostrato che la somministrazione esogena di melatonina stimola l'induzione e il mantenimento del sonno. L'aumento dell'attività neuronale nel SCN è secondario ad un aumento della secrezione endogena notturna di melatonina. La sintesi e la secrezione di melatonina sono parallele al ritmo del sonno e sono necessarie per regolare il ciclo sonno/veglia inibendo la parte del cervello responsabile della funzione di veglia dell'ipotalamo.

   Sono ora disponibili vari agonisti melatoninergici per il trattamento dei disturbi del sonno:

   • Ramelteon, per il trattamento dell'insonnia dovuta al difficile inizio del sonno;
   • Agomelatina, per il trattamento della depressione e dei disturbi del sonno associati;
   • Tasimelteon, che sembra essere efficace per il trattamento dell'insonnia transitoria dovuta al jet lag Il potenziale della melatonina come agente ipnotico e cronobiotico rende i suoi agonisti buoni candidati per l'induzione del sonno fisiologico (in caso di insonnia e alterazioni del ritmo circadiano). Potrebbero anche trattare l'insonnia concomitante pur avendo effetti positivi su un'ampia gamma di disturbi neurologici, psichiatrici, metabolici e cardiovascolari.

   La melatonina è forse uno dei migliori approcci ai disturbi del sonno, poiché tratta non solo i disturbi della veglia/del sonno, ma regola anche i ritmi fisiologici, consentendo una migliore sincronizzazione dell'orologio interno. Potrebbe essere considerato un trattamento "dolce e naturale" in quanto imita gli effetti di una molecola già presente nel corpo umano.

   1.5. Farmacogenetica della cronodisrupzione e suo trattamento farmacologico Un certo numero di geni ben studiati sembra essere importante per avviare e mantenere il ritmo circadiano, come il gene CLOCK (Circadian Locomor Output Cycles Kaput) che codifica per proteine ​​che influenzano la persistenza e la lunghezza di un ritmo circadiano ciclo; BMAL1 (simile al traslocatore nucleare del recettore degli idrocarburi del cervello e del muscolo AryL) che è un fattore di trascrizione; PER1, PER2 e PER3 che sono elementi negativi nel ciclo di trascrizione circadiano, interagendo con altre proteine ​​regolatrici trasportandole nel nucleo; CRY1 e CRY2 (CRYptochromes) che sono anch'essi elementi negativi che inibiscono la trascrizione mediata da CLOCK; e il recettore nucleare orfano RevErbA che svolge un ruolo importante nella regolazione dell'orologio e dell'espressione di BMAL1. Le variazioni nell'espressione di tutti questi geni possono portare a variazioni nelle funzioni fisiologiche e nell'architettura del sonno.

   1.6. Conclusione Fino ad oggi, un piccolo numero di studi ha valutato l'effetto della melatonina sulle modificazioni delle caratteristiche del sonno nelle unità di terapia intensiva, con per lo più una piccola popolazione studiata. Tuttavia, nessuno studio è stato realizzato su una vasta popolazione, né ha valutato l'associazione tra fattori genetici e risposta al trattamento, da qui l'originalità del nostro studio.

2. Obiettivi di studio

Obiettivi primari:

• Modificazioni delle caratteristiche del sonno nei pazienti in terapia intensiva
• Incidenza del delirio
• Grado di agitazione nei pazienti

Obiettivi secondari: valutare l'effetto del polimorfismo genico su:

• caratteristiche del sonno
• risposta alla melatonina
• complicanze in terapia intensiva
• funzione cognitiva al risveglio/alla dimissione da terapia intensiva
• funzione respiratoria
• funzione endocrina
• funzione cardiaca
• temperatura corporea