Melatonina exógena en la cronodisrupción de la unidad de cuidados intensivos (EMIC)

1. Razón fundamental:

   1.1. El sueño y el ritmo circadiano: Se suele considerar el sueño como un tiempo de descanso y recuperación del estrés de la vida diaria. También juega un papel crucial en los sistemas inmunológico y endocrino normales. Los estudios demostraron que existe una relación entre la duración del sueño y una gran variedad de problemas de salud, como la obesidad, la diabetes mellitus, la hipertensión y la depresión. Además, la privación del sueño se ha relacionado con la inmunosupresión, así como con alteraciones en la cicatrización normal de heridas, la termorregulación y los músculos de las vías respiratorias superiores (lo que lleva a una respuesta atenuada a la hipercapnia y la hipoxia).

   El sueño se divide en 2 ciclos: sueño no REM (NREM) y sueño REM. El sueño NREM se divide en 4 etapas más (1, 2, 3 y 4). El sueño REM se caracteriza por la presencia de movimientos oculares rápidos, y se conoce comúnmente como la fase durante la cual se producen los sueños. La mayoría de las personas progresan a través de las diversas etapas, comenzando desde la etapa 1 de NREM, para finalmente alcanzar el sueño REM. Normalmente, cada ciclo de sueño dura 90 minutos, con una media de 4-5 ciclos por noche.

   Durante el sueño se producen diversos cambios hormonales, lo que demuestra la importancia del sueño en el funcionamiento normal del organismo. La hormona del crecimiento y el cortisol se liberan durante el sueño, y los niveles de melatonina aumentan notablemente al inicio del sueño, con una disminución justo antes de despertarse. Los ritmos circadianos son fluctuaciones normales de la función biológica y forman parte de una situación endógena de reloj de 24 horas en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo anterior, responsable de controlar las variaciones día/noche de las funciones fisiológicas y conductuales del organismo. . Estos ciclos de vigilia/sueño se suelen dividir en un promedio de 8 horas de sueño nocturno y 16 horas de vigilia en humanos.

   Los ritmos circadianos facilitan la adaptación a los cambios ambientales cíclicos e influyen en una serie de comportamientos y parámetros fisiológicos. Esto se debe a un reloj molecular genético que está presente en la mayoría de las células nucleadas. Este reloj está compuesto por un grupo de factores de transcripción y reguladores de factores de transcripción que ejercen un retrocontrol unos sobre otros. Así, la proteína del reloj molecular puede tener efectos muy importantes sobre la actividad transcripcional y el metabolismo, conduciendo, directa o indirectamente, a una variación del 50% del acervo génico total.

   1.2. Trastornos del sueño Los trastornos del sueño son frecuentes e impactan en la cantidad y calidad del sueño, lo que conduce a un aumento de la morbilidad. El insomnio se define generalmente como una "insatisfacción del sueño" y puede tratarse farmacológicamente o no farmacológicamente. Teniendo en cuenta los efectos secundarios del abordaje farmacológico, así como la posible disminución en el tiempo de la eficacia de este último, los pacientes ancianos deberían recibir inicialmente un tratamiento no farmacológico (higiene del sueño, terapia cognitivo-conductual para el insomnio) durante varios meses antes de iniciar un tratamiento farmacológico incluyendo benzodiazepinas (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam y quazepam), hipnóticos no BZP (zaleplon, zolpidem y eszopiclone), el suvorexant recientemente aprobado (un antagonista del receptor de orexina) y/o agonistas del receptor de melatonina, así como anti depresores (doxepina).

   1.3. Particularidades del sueño en pacientes críticos Los pacientes ingresados ​​en unidades de cuidados críticos pueden ser extremadamente vulnerables a las alteraciones del ritmo circadiano, debido a la gravedad de sus enfermedades subyacentes, así como a factores ambientales como el ruido y las frecuentes intervenciones terapéuticas/diagnósticas.

   Varios factores podrían contribuir a las alteraciones del sueño en estos pacientes, principalmente el ruido, las interacciones con los mismos, la ventilación mecánica, el dolor, los fármacos, la luz artificial, la fatiga, el delirio por estrés, la fisiología alterada, así como la gravedad de su enfermedad.

   También se alteran varios perfiles fisiológicos, como la presión arterial, el pulso, la temperatura, la actividad motora espontánea, los niveles de melatonina y cortisol. Estas alteraciones del sueño son fuentes importantes de ansiedad y estrés durante la estancia en la UCI.

   Los estudios del sueño en pacientes de la UCI han encontrado:

   • despertares frecuentes;
   • fragmentación del sueño;
   • alteración en el ritmo circadiano;
   • una mayoría de sueño NREM etapa 2 (N2);
   • una reducción en la eficiencia del sueño;
   • una latencia de sueño prolongada;
   • una ausencia o disminución en la etapa 3 del sueño NREM (N3);
   • una ausencia o disminución en el sueño REM La secreción de melatonina también se ve alterada en pacientes sedados así como en pacientes con ventilación mecánica, según lo informado por ciertos estudios. En pacientes con sepsis grave, se observan alteraciones en la excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina (un metabolito de la melatonina), lo que sugiere un papel de la sepsis, así como de los fármacos concomitantes, en la patogenia de la secreción de melatonina.

   1.4. Melatonina La administración de melatonina afecta la arquitectura del sueño y la termorregulación en humanos, existiendo una relación causal entre la melatonina y la somnolencia, que podría ser inducida por mecanismos de termorregulación. Esto confirma la hipótesis de que el inicio de la secreción de melatonina podría contribuir al aumento de la somnolencia, así como al aumento del sueño que ocurre a medida que avanza la noche.

   La administración diurna de melatonina exógena (cuando está ausente de forma endógena) induce el sueño en humanos. Los niveles de melatonina endógena disminuyen con la edad, lo que podría llevar a ciertos pacientes de edad avanzada a quejarse de mala calidad del sueño.

   Estudios en humanos han demostrado que la administración exógena de melatonina estimula la inducción y el mantenimiento del sueño. El aumento de la actividad neuronal en el SCN es secundario a un aumento de la secreción endógena de melatonina nocturna. La síntesis y secreción de melatonina son paralelas al ritmo del sueño y son necesarias para regular el ciclo sueño/vigilia al inhibir la parte del cerebro responsable de la función de vigilia del hipotálamo.

   Varios agonistas melatoninérgicos ahora están disponibles para tratar los trastornos del sueño:

   • Ramelteon, para el tratamiento del insomnio por dificultad para iniciar el sueño;
   • agomelatina, para el tratamiento de la depresión y los trastornos del sueño asociados;
   • Tasimelteon, que parece ser eficaz para el tratamiento del insomnio transitorio por jet lag El potencial de la melatonina como agente hipnótico y cronobiótico hace que sus agonistas sean buenos candidatos para la inducción del sueño fisiológico (en casos de insomnio y alteraciones del ritmo circadiano). También podrían tratar el insomnio comórbido y tener efectos positivos en una amplia gama de trastornos neurológicos, psiquiátricos, metabólicos y cardiovasculares.

   La melatonina es quizás uno de los mejores enfoques para los trastornos del sueño, ya que trata no solo los trastornos de vigilia/sueño, sino que también regula los ritmos fisiológicos, lo que permite sincronizar mejor el reloj interno. Podría considerarse como un tratamiento "suave y natural" ya que imita los efectos de una molécula que ya está presente en el cuerpo humano.

   1.5. Farmacogenética de la cronodisrupción y su tratamiento farmacológico Cierto número de genes bien estudiados parecen ser importantes para iniciar y mantener el ritmo circadiano, como el gen CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) que codifica proteínas que afectan la persistencia y duración de un ritmo circadiano. ciclo; BMAL1 (similar a un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos Brain and Muscle AryL) que es un factor de transcripción; PER1, PER2 y PER3 que son elementos negativos en el ciclo de transcripción circadiano, interactuando con otras proteínas reguladoras al transportarlas al núcleo; CRY1 y CRY2 (CRYptochromes) que también son elementos negativos que inhiben la transcripción mediada por CLOCK; y el receptor nuclear huérfano RevErbA que juega un papel importante en la regulación de la expresión de CLOCK y BMAL1. Las variaciones en la expresión de todos estos genes pueden dar lugar a variaciones en las funciones fisiológicas y la arquitectura del sueño.

   1.6. Conclusión Hasta el día de hoy, un pequeño número de estudios han evaluado el efecto de la melatonina sobre las modificaciones de las características del sueño en unidades de cuidados críticos, en su mayoría con una pequeña población estudiada. Sin embargo, ningún estudio se ha realizado en una población amplia, ni se ha evaluado la asociación entre factores genéticos y respuesta al tratamiento, de ahí la originalidad de nuestro estudio.

2. Objetivos del estudio

Objetivos principales:

• Modificaciones de las características del sueño en pacientes críticos.
• Incidencia del delirio
• Grado de agitación en los pacientes

Objetivos secundarios: evaluar el efecto del polimorfismo génico sobre:

• características del sueño
• respuesta a la melatonina
• complicaciones de cuidados intensivos
• función cognitiva al despertar/al alta de cuidados intensivos
• función respiratoria
• función endocrina
• función cardiaca
• temperatura corporal