Eksogeeninen melatoniini tehohoitoyksikössä Kronodisruptio (EMIC)

1. Perustelut:

   1.1. Uni ja vuorokausirytmi: Unta pidetään yleensä lepoajana ja arkielämän stressistä toipumisena. Sillä on myös ratkaiseva rooli normaalissa immuuni- ja endokriinisissä järjestelmissä. Tutkimukset osoittivat, että unen keston ja monien terveysongelmien, kuten liikalihavuuden, diabeteksen, verenpainetaudin ja masennuksen välillä on yhteys. Lisäksi univaje on yhdistetty immunosuppressioon sekä muutoksiin normaalissa haavan paranemisessa, lämmönsäätelyssä ja ylempien hengitysteiden lihaksissa (johtaen tylsistyneeseen vasteeseen hyperkapniaan ja hypoksiaan).

   Uni on jaettu kahteen jaksoon: ei-REM-uni (NREM) ja REM-uni. NREM-uni on jaettu neljään muuhun vaiheeseen (1, 2, 3 ja 4). REM-unelle on ominaista nopeat silmäliikkeet, ja se tunnetaan yleisesti vaiheena, jonka aikana unia esiintyy. Useimmat ihmiset etenevät eri vaiheiden läpi, alkaen NREM-vaiheesta 1, päästäkseen lopulta REM-uneen. Yleensä jokainen unisykli kestää 90 minuuttia, keskimäärin 4-5 sykliä yössä.

   Unen aikana tapahtuu erilaisia ​​hormonaalisia muutoksia, mikä osoittaa unen merkityksen kehon normaalille toiminnalle. Kasvuhormonia ja kortisolia vapautuu unen aikana, ja melatoniinitasot nousivat huomattavasti unen alkaessa, ja ne laskevat juuri ennen heräämistä. Vuorokausirytmit ovat biologisen toiminnan normaaleja vaihteluita ja ovat osa endogeenistä 24 tunnin kellotilannetta anteriorisen hypotalamuksen supra-chiasmatic nucleus (SCN) -ytimessä, joka on vastuussa organismin fysiologisten ja käyttäytymistoimintojen päivä-/yövaihteluista. . Nämä herätys/unijaksot jaetaan yleensä keskimäärin 8 tunnin yöuneen ja 16 tunnin valveillaoloon ihmisillä.

   Vuorokausirytmit tekevät syklisistä ympäristön muutoksista helpompia sopeutua niihin ja vaikuttavat useisiin käyttäytymismalleihin ja fysiologisiin parametreihin. Tämä johtuu geneettisestä molekyylikellosta, joka on läsnä useimmissa tumaisissa soluissa. Tämä kello koostuu joukosta transkriptiotekijöitä ja transkriptiotekijöiden säätelijöitä, jotka ohjaavat toisiaan taaksepäin. Siten molekyylikellon proteiinilla voi olla erittäin tärkeitä vaikutuksia transkription aktiivisuuteen ja aineenvaihduntaan, mikä johtaa suoraan tai epäsuorasti 50 %:n vaihteluun koko geenipoolista.

   1.2. Unihäiriöt Unihäiriöt ovat yleisiä, ja ne vaikuttavat unen määrään ja laatuun, mikä lisää sairastuvuutta. Unettomuus määritellään yleensä "unityytymättömyydeksi", ja sitä voidaan hoitaa farmakologisesti tai ei-farmakologisesti. Ottaen huomioon farmakologisen lähestymistavan sivuvaikutukset sekä jälkimmäisen tehon mahdollinen heikkeneminen ajan myötä, iäkkäiden potilaiden tulee aluksi saada ei-lääkehoitoa (unihygienia, kognitiivis-käyttäytymisterapia unettomuuteen) useiden kuukausien ajan ennen lääkehoidon aloittamista. mukaan lukien bentsodiatsepiinit (BZP) (triatsolaami, estatsolaami, tematsepaami, fluratsepaami ja kvatsepaami), ei-BZP-unilääkkeet (zaleplon, tsolpideemi ja eszopikloni), äskettäin hyväksytty suvoreksantti (oreksiinireseptorin antagonisti) ja/tai melatoniinireseptorin agonistit masennuslääkkeet (doksepiini).

   1.3. Tehohoidon potilaiden unen erityispiirteet Tehohoitoyksiköihin otetut potilaat voivat olla erittäin alttiita vuorokausirytmihäiriöille perussairauksiensa vakavuuden sekä ympäristötekijöiden, kuten melun ja toistuvien terapeuttisten/diagnostisten toimenpiteiden vuoksi.

   Useat tekijät voivat vaikuttaa näiden potilaiden unihäiriöihin, pääasiassa melu, vuorovaikutus heidän kanssaan, koneellinen hengitys, kipu, lääkkeet, keinovalo, väsymys, stressidelirium, muuttunut fysiologia sekä heidän vakava sairautensa.

   Myös useat fysiologiset profiilit muuttuvat, kuten valtimoverenpaine, pulssi, lämpötila, spontaani motorinen aktiivisuus, melatoniini- ja kortisolitasot. Nämä unihäiriöt ovat suuria ahdistuksen ja stressin lähteitä teho-osaston aikana.

   ICU-potilailla tehdyt unitutkimukset ovat löytäneet:

   • toistuvat kiihotteet;
   • unen pirstoutuminen;
   • vuorokausirytmin muutos;
   • suurin osa NREM-univaiheesta 2 (N2);
   • unen tehokkuuden heikkeneminen;
   • pitkittynyt unilatenssi;
   • NREM-univaiheen 3 (N3) puuttuminen tai väheneminen;
   • REM-unen puuttuminen tai väheneminen Melatoniinin eritys muuttuu myös rauhoitetuilla potilailla sekä mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, kuten tietyt tutkimukset ovat raportoineet. Vaikeilla sepsispotilailla havaitaan muutoksia 6-sulfatoksimelatoniinin (melatoniinin metaboliitin) erittymisessä virtsaan, mikä viittaa sepsiksen ja samanaikaisten lääkkeiden rooliin melatoniinin erittymisen patogeneesissä.

   1.4. Melatoniini Melatoniinin antaminen vaikuttaa unen arkkitehtuuriin ja lämmönsäätelyyn ihmisillä, ja melatoniinin ja uneliaisuuden välillä on syy-yhteys, joka voi johtua lämmönsäätelymekanismeista. Tämä vahvistaa hypoteesin, jonka mukaan melatoniinin erittymisen alkaminen voi myötävaikuttaa uneliaisuuden lisääntymiseen sekä unen lisääntymiseen, joka tapahtuu illan edetessä.

   Eksogeenisen melatoniinin päivittäinen antaminen (kun sitä ei ole endogeenisesti) saa aikaan unen ihmisillä. Endogeenisen melatoniinin tasot laskevat iän myötä, mikä voi saada tietyt iäkkäät potilaat valittamaan huonosta unenlaadusta.

   Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että melatoniinin eksogeeninen antaminen stimuloi unen induktiota ja unen ylläpitoa. Hermosolujen aktiivisuuden lisääntyminen SCN:ssä on toissijaista endogeenisen yöllisen melatoniinin erityksen lisääntymisestä. Melatoniinin synteesi ja eritys ovat rinnakkaisia ​​unirytmin kanssa, ja ne ovat välttämättömiä uni/herätyssyklin säätelemiseksi estämällä hypotalamuksen valveillaolosta vastaavaa aivojen osaa.

   Erilaisia ​​melatoninergisiä agonisteja on nyt saatavilla unihäiriöiden hoitoon:

   • Ramelteon, vaikeasta nukahtamisesta johtuvan unettomuuden hoitoon;
   • Agomelatiini masennuksen ja siihen liittyvien unihäiriöiden hoitoon;
   • Tasimelteoni, joka näyttää olevan tehokas jet lag:n aiheuttaman ohimenevän unettomuuden hoidossa Melatoniinin potentiaali hypnoottisena ja kronobioottisena aineena tekee sen agonisteista hyviä ehdokkaita fysiologisen unen induktioon (unettomuuden ja vuorokausirytmin muutosten yhteydessä). Ne voisivat myös hoitaa komorbidista unettomuutta samalla kun niillä on positiivisia vaikutuksia monenlaisiin neurologisiin, psykiatrisiin, aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonisairauksiin.

   Melatoniini on ehkä yksi parhaista lähestymistavoista unihäiriöihin, koska se ei vain hoida valveilla/unihäiriöitä, vaan myös säätelee fysiologisia rytmejä, mikä mahdollistaa paremmin synkronoidun sisäisen kellon. Sitä voitaisiin pitää "pehmeänä ja luonnollisena" hoitona, koska se jäljittelee ihmiskehossa jo olevan molekyylin vaikutuksia.

   1.5. Kronodisruption farmakogenetiikka ja sen farmakologinen hoito Tietyt hyvin tutkitut geenit näyttävät olevan tärkeitä vuorokausirytmin käynnistämiseksi ja ylläpitämiseksi, kuten CLOCK-geeni (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), joka koodaa proteiineja, jotka vaikuttavat vuorokausirytmin pysyvyyteen ja pituuteen. sykli; BMAL1 (Brain and Muscle AryL-hiilivetyreseptorin ydintranslokaattorin kaltainen), joka on transkriptiotekijä; PER1, PER2 ja PER3, jotka ovat negatiivisia elementtejä vuorokausitranskriptiosyklissä, jotka ovat vuorovaikutuksessa muiden säätelyproteiinien kanssa kuljettamalla niitä ytimeen; CRY1 ja CRY2 (CRYptochromes), jotka ovat myös negatiivisia elementtejä, jotka estävät CLOCK-välitteisen transkription; ja orpoydinreseptori RevErbA, jolla on tärkeä rooli CLOCKin ja BMAL1:n ilmentymisen säätelyssä. Kaikkien näiden geenien ilmentymisen vaihtelut voivat johtaa vaihteluihin fysiologisissa toiminnoissa ja unen arkkitehtuurissa.

   1.6. Johtopäätös Tähän päivään mennessä pieni määrä tutkimuksia on arvioinut melatoniinin vaikutusta unen ominaisuuksien muutoksiin tehohoidon yksiköissä, enimmäkseen pienellä tutkitulla populaatiolla. Mitään tutkimusta ei kuitenkaan ole toteutettu suurella populaatiolla, eikä siinä ole arvioitu geneettisten tekijöiden ja hoitovasteen välistä yhteyttä, joten tutkimuksemme omaperäisyys.

2. Opintojen tavoitteet

Ensisijaiset tavoitteet:

• Tehohoidon potilaiden unen ominaisuuksien muutokset
• Deliriumin ilmaantuvuus
• Potilaiden levottomuuden aste

Toissijaiset tavoitteet: arvioida geenipolymorfismin vaikutusta:

• unen ominaisuudet
• vaste melatoniinille
• tehohoidon komplikaatioita
• kognitiiviset toiminnot heräämisen/tehohoidon kotiutuksen yhteydessä
• hengitystoiminto
• endokriininen toiminta
• sydämen toiminta
• ruumiinlämpö