Exogene melatonine op de Intensive Care Unit Chronodisruptie (EMIC)

1. Grondgedachte:

   1.1. Slaap en het circadiane ritme: slaap wordt meestal beschouwd als een tijd van rust en herstel van de stress van het dagelijks leven. Het speelt ook een cruciale rol in de normale immuun- en endocriene systemen. Studies hebben aangetoond dat er een verband bestaat tussen slaapduur en een grote verscheidenheid aan gezondheidsproblemen, waaronder obesitas, diabetes mellitus, hypertensie en depressie. Bovendien is slaapgebrek in verband gebracht met immunosuppressie en met veranderingen in normale wondgenezing, thermoregulatie en spieren van de bovenste luchtwegen (wat leidt tot een afgestompte reactie op hypercapnie en hypoxie).

   Slaap is verdeeld in 2 cycli: niet-REM (NREM) slaap en REM-slaap. NREM-slaap is verdeeld in nog 4 fasen (1, 2, 3 en 4). REM-slaap wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van snelle oculaire bewegingen en is algemeen bekend als de fase waarin dromen voorkomen. De meeste mensen doorlopen de verschillende stadia, beginnend bij NREM-fase 1, om uiteindelijk de REM-slaap te bereiken. Gewoonlijk duurt elke slaapcyclus 90 minuten, met een gemiddelde van 4-5 cycli per nacht.

   Tijdens de slaap vinden er verschillende hormonale veranderingen plaats, wat het belang van slaap voor de normale werking van het lichaam aantoont. Groeihormoon en cortisol worden vrijgegeven tijdens de slaap, en de melatoninespiegels nemen duidelijk toe bij het begin van de slaap, met een daling vlak voor het ontwaken. Circadiane ritmes zijn normale fluctuaties van de biologische functie en maken deel uit van een endogene 24-uurs kloksituatie in de suprachiasmatische kern (SCN) van de voorste hypothalamus, verantwoordelijk voor het beheersen van de dag/nacht-variaties van fysiologische en gedragsfuncties van het organisme . Deze waak-/slaapcycli zijn meestal onderverdeeld in gemiddeld 8 uur nachtelijke slaap en 16 uur wakker zijn bij mensen.

   Circadiane ritmes maken cyclische omgevingsveranderingen gemakkelijker aan te passen aan, en beïnvloeden een aantal gedragingen en fysiologische parameters. Dit komt door een genetische moleculaire klok die in de meeste cellen met kern aanwezig is. Deze klok is samengesteld uit een groep transcriptiefactoren en regulatoren van transcriptiefactoren die een retrocontrole over elkaar uitoefenen. Het eiwit van de moleculaire klok kan dus zeer belangrijke effecten hebben op de transcriptionele activiteit en het metabolisme, wat direct of indirect leidt tot een variatie van 50% van de totale genenpool.

   1.2. Slaapstoornissen Slaapstoornissen komen vaak voor en beïnvloeden de kwantiteit en kwaliteit van de slaap, wat leidt tot een toename van de morbiditeit. Slapeloosheid wordt over het algemeen gedefinieerd als een "slaapontevredenheid", en kan farmacologisch of niet-farmacologisch worden behandeld. Gezien de bijwerkingen van de farmacologische benadering, evenals de mogelijke afname van de werkzaamheid van laatstgenoemde in de loop van de tijd, moeten oudere patiënten eerst een aantal maanden een niet-medicamenteuze behandeling krijgen (slaaphygiëne, cognitieve gedragstherapie voor slapeloosheid) alvorens een farmacologische behandeling te starten. waaronder benzodiazepines (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam en quazepam), niet-BZP hypnotica (zaleplon, zolpidem en eszopiclon), de onlangs goedgekeurde suvorexant (een orexinereceptorantagonist) en/of melatoninereceptoragonisten evenals anti depressoren (doxepine).

   1.3. Slaapkenmerken bij patiënten op de intensive care Patiënten die op de intensive care worden opgenomen, kunnen extreem kwetsbaar zijn voor circadiane ritmestoornissen, vanwege de ernst van hun onderliggende ziekten, maar ook vanwege omgevingsfactoren zoals lawaai en frequente therapeutische/diagnostische interventies.

   Verschillende factoren kunnen bijdragen aan de slaapstoornissen bij deze patiënten, voornamelijk lawaai, interacties met hen, mechanische ventilatie, pijn, medicijnen, kunstlicht, vermoeidheid, stressdelirium, veranderde fysiologie, evenals hun ernstige ziekte.

   Verschillende fysiologische profielen zijn ook veranderd, zoals arteriële bloeddruk, hartslag, temperatuur, spontane motorische activiteit, melatonine- en cortisolspiegels. Deze slaapveranderingen zijn belangrijke bronnen van angst en stress tijdens het verblijf op de IC.

   Slaaponderzoeken bij IC-patiënten hebben gevonden:

   • frequente opwinding;
   • slaap fragmentatie;
   • verandering in het circadiane ritme;
   • een meerderheid van NREM-slaapfase 2 (N2);
   • een vermindering van de slaapefficiëntie;
   • een verlengde slaaplatentie;
   • een afwezigheid of afname van de NREM-slaapfase 3 (N3);
   • een afwezigheid of vermindering van de REM-slaap De secretie van melatonine is ook veranderd bij gesedeerde patiënten en bij mechanisch beademde patiënten, zoals gerapporteerd door bepaalde studies. Bij patiënten met ernstige sepsis worden veranderingen in de urinaire excretie van 6-sulfatoxymelatonine (een melatoninemetaboliet) opgemerkt, wat erop wijst dat sepsis, evenals gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, een rol spelen bij de pathogenese van melatoninesecretie.

   1.4. Melatonine Toediening van melatonine beïnvloedt slaaparchitectuur en thermoregulatie bij mensen, waarbij er een causaal verband bestaat tussen melatonine en slaperigheid, die zou kunnen worden veroorzaakt door thermoregulatiemechanismen. Dit bevestigt de hypothese dat de initiatie van melatoninesecretie zou kunnen bijdragen aan de toename van slaperigheid en aan de toename van de slaap die optreedt naarmate de avond vordert.

   De dagelijkse toediening van exogeen melatonine (wanneer het endogeen afwezig is) veroorzaakt slaap bij mensen. De niveaus van endogene melatonine nemen af ​​met de leeftijd, wat ertoe kan leiden dat bepaalde oudere patiënten klagen over een slechte slaapkwaliteit.

   Studies bij mensen hebben aangetoond dat de exogene toediening van melatonine de inductie en instandhouding van slaap stimuleert. De toename van neuronale activiteit in de SCN is secundair aan een toename van de endogene nachtelijke melatoninesecretie. De synthese en secretie van melatonine lopen parallel met het slaapritme en zijn nodig om de slaap/waakcyclus te reguleren door het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor de waakfunctie van de hypothalamus te remmen.

   Er zijn nu verschillende melatonerge agonisten beschikbaar om slaapstoornissen te behandelen:

   • Ramelteon, voor de behandeling van slapeloosheid als gevolg van moeilijk inslapen;
   • agomelatine, voor de behandeling van depressie en de bijbehorende slaapstoornissen;
   • Tasimelteon, dat effectief lijkt te zijn voor de behandeling van voorbijgaande slapeloosheid als gevolg van jetlag. Het potentieel van melatonine als een hypnotisch en chronobiotisch middel maakt de agonisten ervan goede kandidaten voor het opwekken van fysiologische slaap (in gevallen van slapeloosheid en veranderingen in het circadiane ritme). Ze zouden ook comorbide slapeloosheid kunnen behandelen, terwijl ze positieve effecten hebben op een breed scala aan neurologische, psychiatrische, metabole en cardiovasculaire aandoeningen.

   Melatonine is misschien wel een van de beste benaderingen van slaapstoornissen, omdat het niet alleen waak-/slaapstoornissen behandelt, maar ook de fysiologische ritmes reguleert, waardoor een beter gesynchroniseerde interne klok mogelijk wordt. Het kan worden beschouwd als een "zachte en natuurlijke" behandeling, omdat het de effecten nabootst van een molecuul dat al in het menselijk lichaam aanwezig is.

   1.5. Farmacogenetica van chronodisruptie en de farmacologische behandeling Een aantal goed bestudeerde genen lijkt belangrijk te zijn voor het initiëren en behouden van het circadiane ritme, zoals het CLOCK-gen (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) dat codeert voor eiwitten die de persistentie en lengte van een circadiane cyclus beïnvloeden. fiets; BMAL1 (Brain and Muscle AryL-koolwaterstofreceptor nucleaire translocator-achtig) wat een transcriptiefactor is; PER1, PER2 en PER3 die negatieve elementen zijn in de circadiane transcriptiecyclus, die interageren met andere regulerende eiwitten door ze naar de kern te transporteren; CRY1 en CRY2 (CRYptochromen) die ook negatieve elementen zijn die de CLOCK-gemedieerde transcriptie remmen; en de wees-nucleaire receptor RevErbA die een belangrijke rol speelt bij de regulatie van CLOCK en de expressie van BMAL1. De variaties in de expressie van al deze genen kunnen leiden tot variaties in fysiologische functies en slaaparchitectuur.

   1.6. Conclusie Tot op de dag van vandaag heeft een klein aantal onderzoeken het effect van melatonine op de veranderingen van de kenmerken van slaap in intensive care-afdelingen geëvalueerd, met meestal een kleine bestudeerde populatie. Er is echter geen onderzoek uitgevoerd bij een grote populatie, noch heeft het de associatie tussen genetische factoren en respons op behandeling geëvalueerd, vandaar de originaliteit van ons onderzoek.

2. Studie Doelstellingen

Primaire doelen:

• Wijzigingen van de slaapkenmerken bij patiënten op de intensive care
• Incidentie van delirium
• Mate van agitatie bij patiënten

Secundaire doelstellingen: evalueren van het effect van genpolymorfisme op:

• slaap kenmerken
• reactie op melatonine
• complicaties bij kritieke zorg
• cognitieve functie bij het ontwaken/bij ontslag uit de intensive care
• ademhalingsfunctie
• endocriene functie
• cardiale functie
• lichaamstemperatuur