Exogén melatonin az intenzív osztályon, kronodisruption (EMIC)

1. Indoklás:

   1.1. Alvás és a cirkadián ritmus: Az alvást általában a pihenés és a mindennapi stresszből való kilábalás időszakának tekintik. Fontos szerepet játszik a normál immun- és endokrin rendszerben is. A tanulmányok kimutatták, hogy összefüggés van az alvás időtartama és számos egészségügyi probléma között, beleértve az elhízást, a cukorbetegséget, a magas vérnyomást és a depressziót. Ezenkívül az alvásmegvonás összefüggésbe hozható az immunszuppresszióval, valamint a normál sebgyógyulás, a hőszabályozás és a felső légúti izmok megváltozásával (ami a hypercapnia és a hipoxia tompa reakciójához vezet).

   Az alvás 2 ciklusra oszlik: nem REM (NREM) alvásra és REM alvásra. Az NREM alvás további 4 szakaszra oszlik (1, 2, 3 és 4). A REM alvást a gyors szemmozgások jelenléte jellemzi, és közismerten az a fázis, amelyben az álmok előfordulnak. A legtöbb egyén a különböző szakaszokon halad keresztül, az NREM 1. szakaszától kezdve, hogy végül elérje a REM alvást. Általában minden alvási ciklus 90 percig tart, átlagosan 4-5 ciklus éjszakánként.

   Alvás közben különböző hormonális változások következnek be, ami megmutatja az alvás fontosságát a szervezet normális működésében. Növekedési hormon és kortizol szabadul fel alvás közben, a melatonin szintje pedig jelentősen megemelkedik az elalvás kezdetén, és közvetlenül ébredés előtt csökken. A cirkadián ritmus a biológiai funkció normális ingadozása, és az elülső hipotalamusz supra-chiasmaticus magjában (SCN) kialakuló endogén 24 órás órahelyzet része, amely felelős a szervezet fiziológiai és viselkedési funkcióinak nappali/éjszakai változásainak szabályozásáért. . Ezeket az ébrenléti/alvási ciklusokat általában átlagosan 8 óra éjszakai alvásra és 16 óra ébrenlétre osztják fel embereknél.

   A cirkadián ritmusok megkönnyítik a ciklikus környezeti változásokhoz való alkalmazkodást, és számos viselkedést és élettani paramétert befolyásolnak. Ennek oka egy genetikai molekuláris óra, amely a legtöbb magvú sejtben jelen van. Ez az óra transzkripciós faktorok csoportjából és transzkripciós faktorok szabályozóiból áll, amelyek retro-ellenőrzést gyakorolnak egymás felett. Így a molekuláris óra fehérje nagyon fontos hatással lehet a transzkripciós aktivitásra és az anyagcserére, ami közvetlenül vagy közvetve a teljes génállomány 50%-os eltérését eredményezheti.

   1.2. Alvászavarok Az alvászavarok gyakoriak, és befolyásolják az alvás mennyiségét és minőségét, ami a morbiditás növekedéséhez vezet. Az álmatlanságot általában „alvás elégedetlenségként” definiálják, és kezelhető farmakológiailag vagy nem gyógyszeresen. Figyelembe véve a gyógyszeres megközelítés mellékhatásait, valamint az utóbbi hatékonyságának esetleges csökkenését az idő múlásával, az idős betegeknek kezdetben több hónapig nem gyógyszeres kezelésben kell részesülniük (alvási higiénia, álmatlanság kognitív-viselkedési terápiája) a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. beleértve a benzodiazepinek (BZP) (triazolam, esztazolam, temazepam, flurazepam és kvazepám), nem BZP-altatókat (zaleplon, zolpidem és eszopiklon), a nemrégiben jóváhagyott szuvorexánst (orexinreceptor antagonista), és/vagy melatonin receptor agonisták depressziós szerek (doxepin).

   1.3. Alvási sajátosságok kritikus osztályokon A kritikus osztályokon felvett betegek rendkívül érzékenyek lehetnek a cirkadián ritmuszavarokra alapbetegségeik súlyossága, valamint a környezeti tényezők, például a zaj és a gyakori terápiás/diagnosztikai beavatkozások miatt.

   Több tényező is közrejátszhat ezeknél a betegeknél az alvászavarokban, főként a zaj, a velük való interakció, a gépi lélegeztetés, a fájdalom, a gyógyszerek, a mesterséges fény, a fáradtság, a stressz delírium, a megváltozott fiziológia, valamint súlyos betegségük.

   Számos élettani profil is megváltozik, mint például az artériás vérnyomás, pulzus, hőmérséklet, spontán motoros aktivitás, melatonin és kortizol szint. Ezek az alvászavarok a szorongás és a stressz fő forrásai az intenzív osztályon való tartózkodás alatt.

   Az intenzív osztályos betegek alvásvizsgálatai a következőket mutatták:

   • gyakori izgalom;
   • alvás töredezettsége;
   • a cirkadián ritmus megváltozása;
   • a legtöbb NREM alvási stádium 2 (N2);
   • az alvás hatékonyságának csökkenése;
   • elhúzódó alvási késleltetés;
   • a NREM alvás 3. szakaszának hiánya vagy csökkenése (N3);
   • A REM-alvás hiánya vagy csökkenése A melatonin szekréciója szintén megváltozik szedált és gépi lélegeztetésű betegeknél, amint azt bizonyos tanulmányok beszámolták. Súlyos szepszisben szenvedő betegeknél a 6-szulfatoxi-melatonin (melatonin metabolit) vizelettel történő kiválasztásában változást figyeltek meg, ami arra utal, hogy a szepszis, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek szerepet játszanak a melatonin szekréció patogenezisében.

   1.4. Melatonin A melatonin beadása befolyásolja az alvás szerkezetét és a hőszabályozást az emberekben, a melatonin és az aluszékonyság között ok-okozati összefüggés áll fenn, amelyet hőszabályozási mechanizmusok indukálhatnak. Ez megerősíti azt a hipotézist, hogy a melatonin szekréció megindulása hozzájárulhat az aluszékonyság fokozódásához, valamint az esti elteltével az alvás fokozódásához.

   Az exogén melatonin napi adagolása (ha endogén hiányában) alvást vált ki az emberben. Az endogén melatonin szintje az életkorral csökken, ami miatt bizonyos idős betegek rossz alvásminőségre panaszkodhatnak.

   Humán vizsgálatok kimutatták, hogy a melatonin exogén beadása serkenti az alvás kiváltását és fenntartását. A neuronális aktivitás növekedése az SCN-ben másodlagos az endogén éjszakai melatonin szekréció növekedése miatt. A melatonin szintézise és szekréciója párhuzamos az alvási ritmussal, és szükséges az alvás/ébrenlét ciklus szabályozásához azáltal, hogy gátolja az agy azon részét, amely a hipotalamusz ébrenléti funkciójáért felelős.

   Különféle melatoninerg agonisták állnak rendelkezésre az alvászavarok kezelésére:

   • Ramelteon, a nehéz elalvás miatti álmatlanság kezelésére;
   • Agomelatin, a depresszió és a kapcsolódó alvászavarok kezelésére;
   • Tasimelteon, amely hatásosnak tűnik a jet lag okozta átmeneti álmatlanság kezelésében A melatonin, mint hipnotikus és kronobiotikus ágens, agonistái jó jelöltek a fiziológiás alvás kiváltására (álmatlanság és cirkadián ritmuszavarok esetén). Kezelhetik a komorbid álmatlanságot is, miközben pozitív hatást fejtenek ki neurológiai, pszichiátriai, anyagcsere- és szív- és érrendszeri rendellenességek széles körében.

   A melatonin talán az egyik legjobb módszer az alvászavarok kezelésére, mivel nem csak az ébrenléti/alvási zavarokat kezeli, hanem szabályozza a fiziológiás ritmusokat is, lehetővé téve a belső óra jobb szinkronizálását. "Lágy és természetes" kezelésnek tekinthető, mivel egy olyan molekula hatását utánozza, amely már jelen van az emberi szervezetben.

   1.5. A kronodisrupció farmakogenetikája és farmakológiai kezelése Úgy tűnik, bizonyos számú jól tanulmányozott gén fontos a cirkadián ritmus elindításához és fenntartásához, mint például a CLOCK gén (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), amely a cirkadián perzisztenciáját és hosszát befolyásoló fehérjéket kódol. ciklus; BMAL1 (Brain and Muscle AryL szénhidrogén receptor nukleáris transzlokátorszerű), amely egy transzkripciós faktor; PER1, PER2 és PER3, amelyek a cirkadián transzkripciós ciklus negatív elemei, és kölcsönhatásba lépnek más szabályozó fehérjékkel azáltal, hogy azokat a sejtmagba szállítják; CRY1 és CRY2 (CRYptochromes), amelyek szintén negatív elemek, amelyek gátolják a CLOCK által közvetített transzkripciót; és az árva magreceptor RevErbA, amely fontos szerepet játszik a CLOCK és a BMAL1 expressziójának szabályozásában. Mindezen gének expressziójának eltérései a fiziológiai funkciók és az alvási architektúra eltéréseihez vezethetnek.

   1.6. Következtetés A mai napig kis számú tanulmány értékelte a melatonin hatását a kritikus osztályokon az alvás jellemzőinek módosulásaira, többnyire kis számú vizsgált populációval. Nagy populáción azonban nem végeztek vizsgálatot, és nem is értékelték a genetikai tényezők és a kezelésre adott válasz közötti összefüggést, ezért tanulmányunk eredeti volt.

2. Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges célok:

• A kritikus betegek alvási jellemzőinek változásai
• Delírium előfordulása
• A betegek izgatottságának mértéke

Másodlagos célok: a génpolimorfizmus hatásának értékelése a következőkre:

• alvás jellemzői
• válasz a melatoninra
• kritikus ellátás szövődményei
• kognitív funkció ébredéskor/a kritikus ellátásról való elbocsátáskor
• légzésfunkció
• endokrin funkció
• szívműködés
• testhőmérséklet