集中治療室における外因性メラトニン (EMIC)

1. 根拠:

   1.1。 睡眠と概日リズム: 睡眠は通常、日常生活のストレスからの休息と回復の時間と考えられています。 また、正常な免疫系および内分泌系においても重要な役割を果たします。 調査によると、睡眠時間と、肥満、真性糖尿病、高血圧、うつ病など、さまざまな健康問題との間に関連性があることが示されています。 さらに、睡眠不足は、免疫抑制や、正常な創傷治癒、体温調節、上気道筋の変化に関連しています (高炭酸ガス血症や低酸素症に対する反応の鈍化につながります)。

   睡眠は、ノンレム（NREM）睡眠とレム睡眠の2つのサイクルに分けられます。 ノンレム睡眠はさらに 4 つの段階 (1、2、3、4) に分けられます。 レム睡眠は急速な眼球運動の存在によって特徴付けられ、夢が見られる段階として一般に知られています。 ほとんどの人は、ノンレム ステージ 1 から始まり、最終的にレム睡眠に到達するまで、さまざまな段階を経て進みます。 通常、各睡眠サイクルは 90 分続き、1 晩あたり平均 4 ～ 5 サイクルです。

   睡眠中、さまざまなホルモンの変化が起こります。これは、体の正常な機能における睡眠の重要性を示しています。 成長ホルモンとコルチゾールは睡眠中に放出され、メラトニンレベルは睡眠開始時に著しく増加し、目覚める直前に減少します. 概日リズムは、生物学的機能の正常な変動であり、視床下部前部の視交叉上核 (SCN) における内因性の 24 時間時計状況の一部であり、生物の生理学的機能および行動機能の昼夜の変動を制御する役割を果たします。 . これらの覚醒/睡眠サイクルは通常、人間の平均 8 時間の夜間睡眠と 16 時間の覚醒に分けられます。

   概日リズムは周期的な環境変化への適応を容易にし、多くの行動や生理学的パラメーターに影響を与えます。 これは、ほとんどの有核細胞に存在する遺伝的分子時計によるものです。 この時計は、転写因子と転写因子の調節因子のグループで構成されており、相互に逆方向の制御を行っています。 したがって、分子時計のタンパク質は、転写活性と代謝に非常に重要な影響を与える可能性があり、直接的または間接的に、遺伝子プール全体の 50% の変動につながります。

   1.2. 睡眠障害 睡眠障害は頻繁に発生し、睡眠の量と質に影響を与え、罹患率の増加につながります。 不眠症は一般に「睡眠不足」と定義されており、薬理学的または非薬理学的に治療することができます。 薬理学的アプローチの副作用、および後者の有効性が時間の経過とともに低下する可能性を考慮すると、高齢患者は、薬理学的治療を開始する前に、最初に非薬理学的治療（睡眠衛生、不眠症の認知行動療法）を数か月受けるべきです。ベンゾジアゼピン (BZP) (トリアゾラム、エスタゾラム、テマゼパム、フルラゼパム、クゼパム)、非 BZP 催眠薬 (ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン)、最近承認されたスボレキサント (オレキシン受容体拮抗薬)、メラトニン受容体アゴニスト、抗抑制剤（ドキセピン）。

   1.3。 クリティカルケア患者の睡眠の特殊性 クリティカルケア病棟に入院している患者は、基礎疾患の重大さ、および騒音や頻繁な治療/診断介入などの環境要因のために、概日リズム障害に対して非常に脆弱である可能性があります。

   これらの患者の睡眠障害には、主に騒音、患者との相互作用、人工呼吸器、痛み、薬物、人工照明、疲労、ストレスせん妄、生理機能の変化、重度の疾患など、いくつかの要因が関与している可能性があります。

   動脈血圧、脈拍、体温、自発運動、メラトニン、コルチゾールレベルなど、いくつかの生理学的プロファイルも変更されます。 これらの睡眠の変化は、ICU滞在中の不安やストレスの主な原因です。

   ICU 患者の睡眠研究では、次のことがわかっています。

   • 頻繁な覚醒;
   • 睡眠の断片化;
   • 概日リズムの変化;
   • ノンレム睡眠ステージ 2 (N2) の大部分。
   • 睡眠効率の低下;
   • 長時間の睡眠潜伏;
   • ノンレム睡眠ステージ 3 (N3) の欠如または減少;
   • レム睡眠の欠如または減少メラトニン分泌は、特定の研究で報告されているように、鎮静患者および人工呼吸患者でも変化します. 重度の敗血症患者では、6-スルファトキシメラトニン（メラトニン代謝産物）の尿中排泄の変化が認められ、メラトニン分泌の病因における敗血症および併用薬の役割が示唆されています。

   1.4。 メラトニン メラトニンの投与は、ヒトの睡眠構造と体温調節に影響を与え、メラトニンと傾眠の間には因果関係が存在し、体温調節メカニズムによって誘発される可能性があります。 これは、メラトニン分泌の開始が傾眠の増加と、夕方になるにつれて起こる睡眠の増加に​​寄与する可能性があるという仮説を裏付けています.

   外因性メラトニンの日中投与 (内因性に存在しない場合) は、ヒトの睡眠を誘発します。 内因性メラトニンのレベルは年齢とともに低下するため、特定の高齢患者が睡眠の質の悪さを訴える可能性があります.

   人間の研究は、メラトニンの外因性投与が睡眠の誘導と維持を刺激することを示しました. SCN におけるニューロン活動の増加は、内因性の夜間メラトニン分泌の増加に続くものです。 メラトニンの合成と分泌は睡眠リズムと平行しており、視床下部の覚醒機能を司る脳の部分を阻害することにより、睡眠/覚醒サイクルを調節する必要があります。

   さまざまなメラトニン作動薬が睡眠障害の治療に利用できるようになりました。

   • 入眠困難による不眠症の治療のためのラメルテオン。
   • うつ病およびそれに関連する睡眠障害の治療のためのアゴメラチン;
   • 時差ぼけによる一時的な不眠症の治療に有効であると思われるタシメルテオン。 彼らはまた、併存する不眠症を治療しながら、幅広い神経学的、精神医学的、代謝的および心血管障害にプラスの効果をもたらします.

   メラトニンは、覚醒/睡眠障害を治療するだけでなく、生理的リズムを調節し、体内時計の同期を改善するため、おそらく睡眠障害への最良のアプローチの1つです. 人体にすでに存在する分子の効果を模倣するため、「ソフトで自然な」治療と見なすことができます.

   1.5。 時間破壊の薬理遺伝学とその薬理学的治療概日リズムの持続性と長さに影響を与えるタンパク質をコードする CLOCK 遺伝子 (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) など、十分に研究された特定の数の遺伝子が、概日リズムを開始および維持するために重要であると思われます。サイクル;転写因子であるBMAL1 (脳と筋肉のAryL炭化水素受容体核トランスロケーター様);概日転写サイクルの負の要素であるPER1、PER2、およびPER3は、他の調節タンパク質を核に輸送することによって相互作用します。 CRY1 および CRY2 (CRYptochromes) も CLOCK を介した転写を阻害する負の要素です。そして、CLOCK と BMAL1 の発現の調節に重要な役割を果たしているオーファン核内受容体 RevErbA です。 これらすべての遺伝子の発現の変動は、生理学的機能と睡眠構造の変動につながる可能性があります。

   1.6。 結論 今日に至るまで、メラトニンが救命救急病棟の睡眠特性の変化に及ぼす影響を評価した研究はほとんどなく、ほとんどが少数の研究集団で行われてきました。 ただし、大規模な集団での研究は実現されておらず、遺伝的要因と治療への反応との関連を評価していないため、私たちの研究の独創性があります.

2. 研究目的

主な目的:

• 救命救急患者の睡眠特性の変化
• せん妄の発生率
• 患者の動揺の程度

副次的な目的: 遺伝子多型が以下に及ぼす影響を評価します。

• 睡眠特性
• メラトニンへの反応
• クリティカルケアの合併症
• 起床時/救命救急退院時の認知機能
• 呼吸機能
• 内分泌機能
• 心機能
• 体温