Mélatonine exogène en unité de soins intensifs Chronodisruption (EMIC)

1. Raisonnement:

   1.1. Sommeil et rythme circadien : Le sommeil est généralement considéré comme une période de repos et de récupération du stress de la vie quotidienne. Il joue également un rôle crucial dans les systèmes immunitaire et endocrinien normaux. Des études ont montré qu'il existe un lien entre la durée du sommeil et une grande variété de problèmes de santé, notamment l'obésité, le diabète sucré, l'hypertension et la dépression. De plus, la privation de sommeil a été liée à l'immunosuppression ainsi qu'à des altérations de la cicatrisation normale des plaies, de la thermorégulation et des muscles des voies respiratoires supérieures (conduisant à une réponse émoussée à l'hypercapnie et à l'hypoxie).

   Le sommeil est divisé en 2 cycles : le sommeil non-REM (NREM) et le sommeil REM. Le sommeil NREM est divisé en 4 étapes supplémentaires (1, 2, 3 et 4). Le sommeil paradoxal est caractérisé par la présence de mouvements oculaires rapides, et est communément appelé la phase pendant laquelle les rêves se produisent. La plupart des individus progressent à travers les différentes étapes, à partir de l'étape NREM 1, pour finalement atteindre le sommeil paradoxal. Habituellement, chaque cycle de sommeil dure 90 minutes, avec une moyenne de 4 à 5 cycles par nuit.

   Pendant le sommeil, divers changements hormonaux se produisent, ce qui montre l'importance du sommeil dans le fonctionnement normal de l'organisme. L'hormone de croissance et le cortisol sont libérés pendant le sommeil, et les niveaux de mélatonine ont nettement augmenté au début du sommeil, avec une diminution juste avant le réveil. Les rythmes circadiens sont des fluctuations normales de la fonction biologique, et font partie d'une situation d'horloge endogène de 24 heures dans le noyau supra-chiasmatique (SCN) de l'hypothalamus antérieur, responsable du contrôle des variations jour/nuit des fonctions physiologiques et comportementales de l'organisme . Ces cycles veille/sommeil sont généralement divisés en une moyenne de 8 heures de sommeil nocturne et 16 heures d'éveil chez l'homme.

   Les rythmes circadiens facilitent l'adaptation aux changements environnementaux cycliques et influencent un certain nombre de comportements et de paramètres physiologiques. Cela est dû à une horloge moléculaire génétique qui est présente dans la plupart des cellules nucléées. Cette horloge est composée d'un ensemble de facteurs de transcription et de régulateurs de facteurs de transcription qui exercent un rétrocontrôle les uns sur les autres. Ainsi, les protéines de l'horloge moléculaire peuvent avoir des effets très importants sur l'activité transcriptionnelle et le métabolisme, conduisant, directement ou indirectement, à une variation de 50% du pool génétique total.

   1.2. Troubles du sommeil Les troubles du sommeil sont fréquents et impactent la quantité et la qualité du sommeil, entraînant une augmentation de la morbidité. L'insomnie est généralement définie comme étant une "insatisfaction du sommeil", et peut être traitée pharmacologiquement ou non pharmacologiquement. Compte tenu des effets secondaires de l'approche pharmacologique, ainsi que de la possible diminution dans le temps de l'efficacité de cette dernière, les patients âgés doivent recevoir dans un premier temps un traitement non pharmacologique (hygiène du sommeil, thérapie cognitivo-comportementale de l'insomnie) pendant plusieurs mois avant d'initier un traitement pharmacologique y compris les benzodiazépines (BZP) (triazolam, estazolam, témazépam, flurazépam et quazépam), les hypnotiques non BZP (zaleplon, zolpidem et eszopiclone), le suvorexant récemment approuvé (un antagoniste des récepteurs de l'orexine) et/ou des agonistes des récepteurs de la mélatonine ainsi que des anti dépresseurs (doxépine).

   1.3. Particularités du sommeil chez les patients en soins intensifs Les patients admis dans les unités de soins intensifs peuvent être extrêmement vulnérables aux perturbations du rythme circadien, en raison de la gravité de leurs maladies sous-jacentes, ainsi que des facteurs environnementaux tels que le bruit et les interventions thérapeutiques/diagnostiques fréquentes.

   Plusieurs facteurs pourraient contribuer aux troubles du sommeil chez ces patients, principalement le bruit, les interactions avec eux, la ventilation mécanique, la douleur, les médicaments, la lumière artificielle, la fatigue, le délire de stress, une physiologie altérée, ainsi que leur maladie grave.

   Plusieurs profils physiologiques sont également altérés, tels que la tension artérielle, le pouls, la température, l'activité motrice spontanée, les taux de mélatonine et de cortisol. Ces altérations du sommeil sont des sources majeures d'anxiété et de stress pendant le séjour en USI.

   Des études sur le sommeil chez des patients en soins intensifs ont révélé :

   • réveils fréquents;
   • fragmentation du sommeil;
   • altération du rythme circadien;
   • une majorité de stade 2 du sommeil NREM (N2);
   • une réduction de l'efficacité du sommeil;
   • une latence d'endormissement prolongée ;
   • une absence ou une diminution du stade 3 du sommeil NREM (N3) ;
   • une absence ou une diminution du sommeil paradoxal La sécrétion de mélatonine est également altérée chez les patients sédatés ainsi que chez les patients ventilés mécaniquement, comme le rapportent certaines études. Chez les patients atteints de sepsis sévère, des altérations de l'excrétion urinaire de la 6-sulfatoxymélatonine (un métabolite de la mélatonine) sont notées, suggérant un rôle du sepsis, ainsi que des médicaments concomitants, dans la pathogenèse de la sécrétion de mélatonine.

   1.4. Mélatonine L'administration de mélatonine affecte l'architecture du sommeil et la thermorégulation chez l'homme, avec une relation causale existant entre la mélatonine et la somnolence, qui pourrait être induite par des mécanismes de thermorégulation. Ceci confirme l'hypothèse selon laquelle l'initiation de la sécrétion de mélatonine pourrait contribuer à l'augmentation de la somnolence ainsi qu'à l'augmentation du sommeil au fur et à mesure que la soirée avance.

   L'administration diurne de mélatonine exogène (lorsqu'elle est absente de manière endogène) induit le sommeil chez l'homme. Les niveaux de mélatonine endogène diminuent avec l'âge, ce qui pourrait amener certains patients âgés à se plaindre d'une mauvaise qualité de sommeil.

   Des études humaines ont montré que l'administration exogène de mélatonine stimule l'induction et le maintien du sommeil. L'augmentation de l'activité neuronale dans le SCN est secondaire à une augmentation de la sécrétion endogène nocturne de mélatonine. La synthèse et la sécrétion de mélatonine sont parallèles au rythme du sommeil, et sont nécessaires pour réguler le cycle veille/sommeil en inhibant la partie du cerveau responsable de la fonction d'éveil de l'hypothalamus.

   Différents agonistes mélatoninergiques sont désormais disponibles pour traiter les troubles du sommeil :

   • Ramelteon, pour le traitement de l'insomnie due à une initiation difficile du sommeil ;
   • l'agomélatine, pour le traitement de la dépression et des troubles du sommeil associés ;
   • Le tasimeltéon, qui semble être efficace pour le traitement des insomnies transitoires dues au décalage horaire Le potentiel de la mélatonine comme agent hypnotique et chronobiotique fait de ses agonistes de bons candidats pour l'induction du sommeil physiologique (en cas d'insomnie et d'altérations du rythme circadien). Ils pourraient également traiter l'insomnie comorbide tout en ayant des effets positifs sur un large éventail de troubles neurologiques, psychiatriques, métaboliques et cardiovasculaires.

   La mélatonine est peut-être l'une des meilleures approches des troubles du sommeil, car elle traite non seulement les troubles de l'éveil/du sommeil, mais régule également les rythmes physiologiques, permettant une meilleure synchronisation de l'horloge interne. Il pourrait être considéré comme un soin "doux et naturel" puisqu'il mime les effets d'une molécule déjà présente dans le corps humain.

   1.5. Pharmacogénétique de la chronoperturbation et de son traitement pharmacologique Un certain nombre de gènes bien étudiés semblent importants pour initier et maintenir le rythme circadien, comme le gène CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) qui code pour des protéines affectant la persistance et la durée d'un rythme circadien. cycle; BMAL1 (Brain and Muscle AryL hydrocarbon receptor Nuclear translocator-like) qui est un facteur de transcription ; PER1, PER2 et PER3 qui sont des éléments négatifs du cycle de transcription circadien, interagissant avec d'autres protéines régulatrices en les transportant dans le noyau ; CRY1 et CRY2 (CRYptochromes) qui sont également des éléments négatifs qui inhibent la transcription médiée par CLOCK ; et le récepteur nucléaire orphelin RevErbA qui joue un rôle important dans la régulation de l'expression de CLOCK et BMAL1. Les variations d'expression de tous ces gènes peuvent entraîner des variations des fonctions physiologiques et de l'architecture du sommeil.

   1.6. Conclusion A ce jour, un petit nombre d'études ont évalué l'effet de la mélatonine sur les modifications des caractéristiques du sommeil dans les unités de soins intensifs, avec pour la plupart une petite population étudiée. Cependant, aucune étude n'a été réalisée sur une large population, ni n'a évalué l'association entre facteurs génétiques et réponse au traitement, d'où l'originalité de notre étude.

2. Objectifs de l'étude

Objectifs principaux:

• Modifications des caractéristiques du sommeil chez les patients en soins intensifs
• Incidence du délire
• Degré d'agitation chez les patients

Objectifs secondaires : évaluer l'effet du polymorphisme génique sur :

• caractéristiques du sommeil
• réponse à la mélatonine
• complications des soins intensifs
• fonction cognitive au réveil/à la sortie des soins intensifs
• fonction respiratoire
• fonction endocrinienne
• fonction cardiaque
• température corporelle