Eksogent melatonin på intensivafdelingens kroniske forstyrrelse (EMIC)

1. Begrundelse:

   1.1. Søvn og døgnrytmen: Søvn anses normalt for at være en tid med hvile og restitution fra hverdagens stress. Det spiller også en afgørende rolle i det normale immun- og endokrine system. Undersøgelser viste, at der er en sammenhæng mellem søvnvarighed og en lang række sundhedsproblemer, herunder fedme, diabetes mellitus, hypertension og depression. Ydermere er søvnmangel blevet forbundet med immunsuppression samt ændringer i normal sårheling, termoregulering og øvre luftvejsmuskler (der fører til en afstumpet reaktion på hyperkapni og hypoxi).

   Søvn er opdelt i 2 cyklusser: non-REM (NREM) søvn og REM søvn. NREM-søvn er opdelt i yderligere 4 stadier (1, 2, 3 og 4). REM-søvn er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​hurtige øjenbevægelser, og er almindeligvis kendt som den fase, hvor drømme opstår. De fleste individer går gennem de forskellige stadier, startende fra NREM-stadie 1, for til sidst at nå REM-søvn. Normalt varer hver søvncyklus 90 minutter med et gennemsnit på 4-5 cyklusser pr. nat.

   Under søvn sker der forskellige hormonelle forandringer, som viser søvnens betydning for kroppens normale funktion. Væksthormon og kortisol frigives under søvn, og melatoninniveauet steg markant ved søvnindledning, med et fald lige før man vågner. Døgnrytme er normale udsving i den biologiske funktion og er en del af en endogen 24-timers ur-situation i den supra-chiasmatiske kerne (SCN) af den anteriore hypothalamus, ansvarlig for at kontrollere dag/nat-variationerne af organismens fysiologiske og adfærdsmæssige funktioner. . Disse vågne/søvn-cyklusser er normalt opdelt i et gennemsnit på 8 timers natsøvn og 16 timers vågenhed hos mennesker.

   Døgnrytme gør cykliske miljøændringer nemmere at tilpasse sig til og påvirker en række adfærd og fysiologiske parametre. Dette skyldes et genetisk molekylært ur, som er til stede i de fleste kerneceller. Dette ur er sammensat af en gruppe af transkriptionsfaktorer og regulatorer af transkriptionsfaktorer, som udøver en retro-kontrol over hinanden. Protein fra det molekylære ur kan således have meget vigtige effekter på transkriptionsaktiviteten og metabolismen, hvilket direkte eller indirekte fører til en variation på 50 % af den samlede genpulje.

   1.2. Søvnforstyrrelser Søvnforstyrrelser er hyppige og påvirker mængden og kvaliteten af ​​søvn, hvilket fører til en stigning i sygeligheden. Søvnløshed er generelt defineret som værende en "søvn utilfredshed", og kan behandles farmakologisk eller ikke-farmakologisk. I betragtning af bivirkningerne af den farmakologiske tilgang, såvel som det mulige fald over tid af sidstnævntes effekt, bør ældre patienter i første omgang modtage en ikke-farmakologisk behandling (søvnhygiejne, kognitiv adfærdsterapi for søvnløshed) i flere måneder, før de påbegynder en farmakologisk behandling herunder benzodiazepiner (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam og quazepam), ikke-BZP-hypnotika (zaleplon, zolpidem og eszopiclon), den nyligt godkendte suvorexant (en orexinreceptorantagonist) og/eller melatoninreceptoragonister samt antistoffer. depressorer (doxepin).

   1.3. Søvnspecifikationer hos intensivpatienter Patienter indlagt på intensivafdelinger kan være ekstremt sårbare over for døgnrytmeforstyrrelser på grund af alvoren af ​​deres underliggende sygdomme såvel som miljøfaktorer såsom støj og hyppige terapeutiske/diagnostiske indgreb.

   Flere faktorer kan bidrage til søvnforstyrrelser hos disse patienter, hovedsageligt støj, interaktioner med dem, mekanisk ventilation, smerter, medicin, kunstigt lys, træthed, stress-delirium, ændret fysiologi samt deres alvorlige sygdom.

   Adskillige fysiologiske profiler er også ændret, såsom arterielt blodtryk, puls, temperatur, spontan motorisk aktivitet, melatonin og cortisol niveauer. Disse søvnændringer er vigtige kilder til angst og stress under intensivopholdet.

   Søvnundersøgelser hos intensivpatienter har fundet:

   • hyppige ophidselser;
   • søvnfragmentering;
   • ændring i døgnrytmen;
   • størstedelen af ​​NREM-søvnstadie 2 (N2);
   • en reduktion i søvneffektivitet;
   • en forlænget søvnforsinkelse;
   • et fravær eller et fald i NREM-søvnstadiet 3 (N3);
   • et fravær eller et fald i REM-søvn. Melatoninsekretionen er også ændret hos sederede patienter såvel som mekanisk ventilerede patienter, som rapporteret af visse undersøgelser. Hos patienter med svær sepsis ses ændringer i urinudskillelsen af ​​6-sulfatoxymelatonin (en melatoninmetabolit), hvilket tyder på en rolle af sepsis, såvel som samtidige lægemidler, i patogenesen af ​​melatoninsekretion.

   1.4. Melatonin Administration af melatonin påvirker søvnarkitekturen og termoreguleringen hos mennesker med en årsagssammenhæng mellem melatonin og somnolens, som kunne induceres af termoreguleringsmekanismer. Dette bekræfter hypotesen om, at påbegyndelsen af ​​melatoninsekretion kan bidrage til stigningen af ​​somnolens såvel som stigningen i søvn, der sker efterhånden som aftenen går.

   Daglig administration af eksogent melatonin (når det er fraværende endogent) inducerer søvn hos mennesker. Niveauerne af endogent melatonin falder med alderen, hvilket kan få visse ældre patienter til at klage over dårlig søvnkvalitet.

   Menneskelige undersøgelser har vist, at den eksogene administration af melatonin stimulerer induktion og vedligeholdelse af søvn. Forøgelsen af ​​neuronal aktivitet i SCN er sekundær til en stigning i den endogene natlige melatoninsekretion. Syntesen og udskillelsen af ​​melatonin er parallel med søvnrytmen og er nødvendige for at regulere søvn/vågen-cyklussen ved at hæmme den del af hjernen, der er ansvarlig for hypothalamus' vågenhedsfunktion.

   Forskellige melatoninerge agonister er nu tilgængelige til behandling af søvnforstyrrelser:

   • Ramelteon, til behandling af søvnløshed på grund af vanskelig indledning af søvn;
   • Agomelatin, til behandling af depression og dens associerede søvnforstyrrelser;
   • Tasimelteon, som synes at være effektiv til behandling af forbigående søvnløshed på grund af jetlag Melatonins potentiale som et hypnotisk og kronobiotisk middel gør dets agonister til gode kandidater til induktion af fysiologisk søvn (i tilfælde af søvnløshed og ændringer i døgnrytmen). De kunne også behandle komorbid søvnløshed og samtidig have positive virkninger på en lang række neurologiske, psykiatriske, metaboliske og kardiovaskulære lidelser.

   Melatonin er måske en af ​​de bedste tilgange til søvnforstyrrelser, da det ikke kun behandler vågen/søvnforstyrrelser, men også regulerer de fysiologiske rytmer, hvilket giver mulighed for et bedre synkroniseret indre ur. Det kan betragtes som en "blød og naturlig" behandling, da den efterligner virkningerne af et molekyle, som allerede er til stede i den menneskelige krop.

   1.5. Farmakogenetik af kronodisruption og dens farmakologiske behandling Et vist antal velundersøgte gener synes at være vigtige for at initiere og opretholde døgnrytmen, såsom CLOCK-genet (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), som koder for proteiner, der påvirker persistensen og længden af ​​en døgnrytme. cyklus; BMAL1 (Brain and Muscle AryL carbonhydridreceptor nuclear translocator-like), som er en transkriptionsfaktor; PER1, PER2 og PER3, som er negative elementer i den cirkadiske transkriptionscyklus, der interagerer med andre regulatorproteiner ved at transportere dem ind i kernen; CRY1 og CRY2 (CRYptochromes), som også er negative elementer, der hæmmer den CLOCK-medierede transkription; og den forældreløse nukleare receptor RevErbA, som spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​CLOCK og BMAL1's udtryk. Variationerne i ekspressionen af ​​alle disse gener kan føre til variationer i fysiologiske funktioner og søvnarkitektur.

   1.6. Konklusion Indtil i dag har et lille antal undersøgelser evalueret virkningen af ​​melatonin på ændringerne af søvnkarakteristika i intensivafdelinger, med for det meste en lille undersøgt population. Der er dog ikke gennemført nogen undersøgelse på en stor befolkning, og den har heller ikke evalueret sammenhængen mellem genetiske faktorer og respons på behandling, derfor originaliteten af ​​vores undersøgelse.

2. Studiemål

Primære mål:

• Ændringer af søvnkarakteristika hos intensivpatienter
• Forekomst af delirium
• Grad af agitation hos patienter

Sekundære mål: evaluere effekten af ​​genpolymorfi på:

• søvnegenskaber
• reaktion på melatonin
• komplikationer til kritisk behandling
• kognitiv funktion ved opvågning/ved udskrivelse af kritisk pleje
• åndedrætsfunktion
• endokrin funktion
• hjertefunktion
• kropstemperatur