Melatonina Exógena em Unidade de Terapia Intensiva Cronodisrupção (EMIC)

1. Justificativa:

   1.1. Sono e o ritmo circadiano: O sono é geralmente considerado um momento de descanso e recuperação do estresse da vida diária. Também desempenha um papel crucial nos sistemas imunológico e endócrino normais. Estudos mostraram que existe uma ligação entre a duração do sono e uma grande variedade de problemas de saúde, incluindo obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e depressão. Além disso, a privação do sono tem sido associada à imunossupressão, bem como alterações na cicatrização normal de feridas, termorregulação e músculos das vias aéreas superiores (levando a uma resposta embotada à hipercapnia e hipóxia).

   O sono é dividido em 2 ciclos: sono não REM (NREM) e sono REM. O sono NREM é dividido em mais 4 estágios (1, 2, 3 e 4). O sono REM é caracterizado pela presença de movimentos oculares rápidos e é comumente conhecido como a fase em que ocorrem os sonhos. A maioria dos indivíduos progride através dos vários estágios, começando no estágio NREM 1, para finalmente atingir o sono REM. Normalmente, cada ciclo de sono dura 90 minutos, com uma média de 4 a 5 ciclos por noite.

   Durante o sono ocorrem diversas alterações hormonais, o que mostra a importância do sono no funcionamento normal do organismo. O hormônio do crescimento e o cortisol são liberados durante o sono, e os níveis de melatonina aumentam acentuadamente no início do sono, com uma diminuição logo antes de acordar. Os ritmos circadianos são flutuações normais da função biológica, e fazem parte de uma situação endógena do relógio de 24 horas no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo anterior, responsável por controlar as variações dia/noite das funções fisiológicas e comportamentais do organismo . Esses ciclos de vigília/sono são geralmente divididos em uma média de 8 horas de sono noturno e 16 horas de vigília em humanos.

   Os ritmos circadianos facilitam a adaptação às mudanças ambientais cíclicas e influenciam vários comportamentos e parâmetros fisiológicos. Isso se deve a um relógio molecular genético que está presente na maioria das células nucleadas. Este relógio é composto por um conjunto de fatores de transcrição e reguladores de fatores de transcrição que exercem um retrocontrole uns sobre os outros. Assim, proteínas do relógio molecular podem ter efeitos muito importantes na atividade transcricional e no metabolismo, levando, direta ou indiretamente, a uma variação de 50% do pool gênico total.

   1.2. Distúrbios do sono Os distúrbios do sono são freqüentes e impactam na quantidade e na qualidade do sono, levando ao aumento da morbidade. A insônia é geralmente definida como sendo uma "insatisfação do sono" e pode ser tratada farmacologicamente ou não farmacologicamente. Considerando os efeitos colaterais da abordagem farmacológica, bem como a possível diminuição ao longo do tempo de sua eficácia, os pacientes idosos devem receber inicialmente um tratamento não farmacológico (higiene do sono, terapia cognitivo-comportamental para insônia) por vários meses antes de iniciar um tratamento farmacológico incluindo benzodiazepínicos (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam e quazepam), hipnóticos não-BZP (zaleplon, zolpidem e eszopiclona), o recentemente aprovado suvorexant (um antagonista do receptor de orexina) e/ou agonistas do receptor de melatonina, bem como anti depressores (doxepina).

   1.3. Particularidades do sono em pacientes de terapia intensiva Pacientes internados em unidades de terapia intensiva podem ser extremamente vulneráveis ​​a distúrbios do ritmo circadiano, devido à gravidade de suas doenças de base, bem como a fatores ambientais como ruído e frequentes intervenções terapêuticas/diagnósticas.

   Vários fatores podem contribuir para os distúrbios do sono nesses pacientes, principalmente ruído, interações com eles, ventilação mecânica, dor, drogas, luz artificial, fadiga, delírio de estresse, fisiologia alterada, bem como sua doença grave.

   Vários perfis fisiológicos também são alterados, como pressão arterial, pulso, temperatura, atividade motora espontânea, níveis de melatonina e cortisol. Essas alterações do sono são as principais fontes de ansiedade e estresse durante a internação na UTI.

   Estudos do sono em pacientes de UTI descobriram:

   • despertares frequentes;
   • fragmentação do sono;
   • alteração no ritmo circadiano;
   • a maioria do estágio 2 do sono NREM (N2);
   • uma redução na eficiência do sono;
   • uma latência de sono prolongada;
   • ausência ou diminuição do estágio 3 do sono NREM (N3);
   • ausência ou diminuição do sono REM A secreção de melatonina também é alterada em pacientes sedados e em ventilação mecânica, conforme relatado por alguns estudos. Em pacientes com sepse grave, observam-se alterações na excreção urinária de 6-sulfatoximelatonina (um metabólito da melatonina), sugerindo um papel da sepse, bem como de drogas concomitantes, na patogênese da secreção de melatonina.

   1.4. Melatonina A administração de melatonina afeta a arquitetura do sono e a termorregulação em humanos, existindo uma relação causal entre melatonina e sonolência, que pode ser induzida por mecanismos de termorregulação. Isso confirma a hipótese de que o início da secreção de melatonina poderia contribuir para o aumento da sonolência, bem como o aumento do sono que ocorre à medida que a noite avança.

   A administração diurna de melatonina exógena (quando está ausente endogenamente) induz o sono em humanos. Os níveis de melatonina endógena diminuem com a idade, o que pode levar alguns pacientes idosos a queixar-se de má qualidade do sono.

   Estudos em humanos demonstraram que a administração exógena de melatonina estimula a indução e manutenção do sono. O aumento da atividade neuronal no NSQ é secundário ao aumento da secreção noturna endógena de melatonina. A síntese e a secreção de melatonina são paralelas ao ritmo do sono e são necessárias para regular o ciclo sono/vigília, inibindo a parte do cérebro responsável pela função de vigília do hipotálamo.

   Vários agonistas melatoninérgicos estão agora disponíveis para tratar distúrbios do sono:

   • Ramelteon, para o tratamento da insônia devido à dificuldade de iniciar o sono;
   • Agomelatina, para o tratamento da depressão e distúrbios do sono associados;
   • Tasimelteon, que parece ser eficaz no tratamento da insônia transitória por jet lag O potencial da melatonina como agente hipnótico e cronobiótico torna seus agonistas bons candidatos à indução do sono fisiológico (em casos de insônia e alterações do ritmo circadiano). Eles também podem tratar a insônia comórbida, tendo efeitos positivos em uma ampla gama de distúrbios neurológicos, psiquiátricos, metabólicos e cardiovasculares.

   A melatonina é talvez uma das melhores abordagens para os distúrbios do sono, uma vez que trata não só os distúrbios da vigília/sono, mas também regula os ritmos fisiológicos, permitindo um relógio interno melhor sincronizado. Pode ser considerado um tratamento "suave e natural", pois imita os efeitos de uma molécula já presente no corpo humano.

   1.5. Farmacogenética da cronodisrupção e seu tratamento farmacológico Um certo número de genes bem estudados parece ser importante para iniciar e manter o ritmo circadiano, como o gene CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) que codifica proteínas que afetam a persistência e duração de um ciclo circadiano ciclo; BMAL1 (Brain and Muscle AryL hidrocarboneto receptor nuclear translocator-like) que é um fator de transcrição; PER1, PER2 e PER3 que são elementos negativos no ciclo circadiano de transcrição, interagindo com outras proteínas reguladoras transportando-as para o núcleo; CRY1 e CRY2 (CRYptocromos) que também são elementos negativos que inibem a transcrição mediada por CLOCK; e o receptor nuclear órfão RevErbA, que desempenha um papel importante na regulação da expressão de CLOCK e BMAL1. As variações na expressão de todos esses genes podem levar a variações nas funções fisiológicas e na arquitetura do sono.

   1.6. Conclusão Até hoje, um pequeno número de estudos avaliou o efeito da melatonina nas modificações das características do sono em unidades de terapia intensiva, em sua maioria com uma pequena população estudada. No entanto, nenhum estudo foi realizado em grande população, nem avaliou a associação entre fatores genéticos e resposta ao tratamento, daí a originalidade de nosso estudo.

2. Objetivos do estudo

Objetivos primários:

• Modificações das características do sono em pacientes críticos
• Incidência de delirium
• Grau de agitação em pacientes

Objetivos secundários: avaliar o efeito do polimorfismo do gene em:

• características do sono
• resposta a melatonina
• complicações de cuidados intensivos
• função cognitiva ao acordar/na alta dos cuidados intensivos
• função respiratória
• função endócrina
• função cardíaca
• temperatura corporal