Eksogent melatonin ved kroniske forstyrrelser på intensivavdelingen (EMIC)

1. Begrunnelse:

   1.1. Søvn og døgnrytmen: Søvn regnes vanligvis for å være en tid for hvile og restitusjon fra hverdagens stress. Det spiller også en avgjørende rolle i det normale immun- og endokrine systemet. Studier viste at det er en sammenheng mellom søvnvarighet og en lang rekke helseproblemer, inkludert fedme, diabetes mellitus, hypertensjon og depresjon. Videre har søvnmangel vært knyttet til immunsuppresjon så vel som endringer i normal sårtilheling, termoregulering og øvre luftveismuskler (som fører til en avstumpet respons på hyperkapni og hypoksi).

   Søvn er delt inn i 2 sykluser: non-REM (NREM) søvn og REM søvn. NREM-søvn er delt inn i ytterligere 4 stadier (1, 2, 3 og 4). REM-søvn er preget av tilstedeværelsen av raske øyebevegelser, og er vanligvis kjent som fasen der drømmer oppstår. De fleste individer går gjennom de ulike stadiene, med start fra NREM-stadium 1, for til slutt å nå REM-søvn. Vanligvis varer hver søvnsyklus 90 minutter, med et gjennomsnitt på 4-5 sykluser per natt.

   Under søvn oppstår ulike hormonelle endringer, som viser betydningen av søvn for kroppens normale funksjon. Veksthormon og kortisol frigjøres under søvn, og melatoninnivået økte markant ved søvnstart, med en nedgang rett før du våkner. Døgnrytme er normale svingninger i den biologiske funksjonen, og er en del av en endogen 24-timers klokkesituasjon i den supra-chiasmatiske kjernen (SCN) av den fremre hypothalamus, ansvarlig for å kontrollere dag/natt-variasjonene av fysiologiske og atferdsmessige funksjoner til organismen . Disse våkne-/søvnsyklusene er vanligvis delt inn i gjennomsnittlig 8 timers nattsøvn og 16 timers våkenhet hos mennesker.

   Døgnrytmer gjør sykliske miljøendringer lettere å tilpasse seg, og påvirker en rekke atferd og fysiologiske parametere. Dette skyldes en genetisk molekylær klokke som er tilstede i de fleste kjerneholdige celler. Denne klokken er sammensatt av en gruppe transkripsjonsfaktorer og regulatorer av transkripsjonsfaktorer som utøver en retrokontroll over hverandre. Således kan protein i den molekylære klokken ha svært viktige effekter på transkripsjonsaktiviteten og metabolismen, som direkte eller indirekte fører til en variasjon på 50 % av den totale genpoolen.

   1.2. Søvnforstyrrelser Søvnforstyrrelser er hyppige og påvirker mengden og kvaliteten på søvnen, noe som fører til en økning i sykelighet. Søvnløshet er generelt definert som en "søvntilfredshet", og kan behandles farmakologisk eller ikke-farmakologisk. Tatt i betraktning bivirkningene av den farmakologiske tilnærmingen, samt den mulige reduksjonen over tid av sistnevntes effekt, bør eldre pasienter i utgangspunktet motta en ikke-farmakologisk behandling (søvnhygiene, kognitiv atferdsterapi for søvnløshet) i flere måneder før de starter en farmakologisk behandling inkludert benzodiazepiner (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam og quazepam), ikke-BZP hypnotika (zaleplon, zolpidem og eszopiklon), den nylig godkjente suvorexanten (en orexinreseptorantagonist) og/eller melatoninreseptoragonister i tillegg depressorer (doksepin).

   1.3. Søvnspesifiktheter hos kritiske pasienter Pasienter innlagt i kritiske avdelinger kan være ekstremt sårbare for døgnrytmeforstyrrelser, på grunn av alvorligheten til deres underliggende sykdommer, så vel som miljøfaktorer som støy og hyppige terapeutiske/diagnostiske intervensjoner.

   Flere faktorer kan bidra til søvnforstyrrelsene hos disse pasientene, hovedsakelig støy, interaksjoner med dem, mekanisk ventilasjon, smerte, medikamenter, kunstig lys, tretthet, stressdelirium, endret fysiologi, samt deres alvorlige sykdom.

   Flere fysiologiske profiler er også endret, som arterielt blodtrykk, puls, temperatur, spontan motorisk aktivitet, melatonin og kortisolnivåer. Disse søvnendringene er store kilder til angst og stress under intensivoppholdet.

   Søvnstudier hos ICU-pasienter har funnet:

   • hyppige opphisselser;
   • fragmentering av søvn;
   • endring i døgnrytmen;
   • et flertall av NREM-søvnstadium 2 (N2);
   • en reduksjon i søvneffektivitet;
   • en forlenget søvnlatens;
   • et fravær eller reduksjon i NREM-søvnstadium 3 (N3);
   • fravær eller reduksjon i REM-søvn Melatoninsekresjonen er også endret hos sederte pasienter så vel som mekanisk ventilerte pasienter, som rapportert av visse studier. Hos pasienter med alvorlig sepsis observeres endringer i urinutskillelsen av 6-sulfatoksymelatonin (en melatoninmetabolitt), noe som tyder på en rolle av sepsis, så vel som samtidige legemidler, i patogenesen av melatoninsekresjon.

   1.4. Melatonin Administrering av melatonin påvirker søvnarkitektur og termoregulering hos mennesker, med en årsakssammenheng mellom melatonin og somnolens, som kan induseres av termoreguleringsmekanismer. Dette bekrefter hypotesen om at initiering av melatoninsekresjon kan bidra til økningen av somnolens samt økningen i søvn som skjer utover kvelden.

   Daglig administrering av eksogent melatonin (når det er fraværende endogent) induserer søvn hos mennesker. Nivåene av endogent melatonin avtar med alderen, noe som kan føre til at enkelte eldre pasienter klager over dårlig søvnkvalitet.

   Menneskelige studier har vist at eksogen administrering av melatonin stimulerer induksjon og vedlikehold av søvn. Økningen av neuronal aktivitet i SCN er sekundær til en økning i den endogene nattlige melatoninsekresjonen. Syntesen og sekresjonen av melatonin er parallell med søvnrytmen, og er nødvendig for å regulere søvn/våkne-syklusen ved å hemme den delen av hjernen som er ansvarlig for våkenhetsfunksjonen til hypothalamus.

   Ulike melatoninerge agonister er nå tilgjengelige for å behandle søvnforstyrrelser:

   • Ramelteon, for behandling av søvnløshet på grunn av vanskelig igangsetting av søvn;
   • Agomelatin, for behandling av depresjon og tilhørende søvnforstyrrelser;
   • Tasimelteon, som ser ut til å være effektivt for behandling av forbigående søvnløshet på grunn av jetlag Potensialet til melatonin som et hypnotisk og kronobiotisk middel gjør agonistene til gode kandidater for induksjon av fysiologisk søvn (i tilfeller av søvnløshet og døgnrytmeendringer). De kan også behandle komorbid søvnløshet samtidig som de har positive effekter på et bredt spekter av nevrologiske, psykiatriske, metabolske og kardiovaskulære lidelser.

   Melatonin er kanskje en av de beste tilnærmingene til søvnforstyrrelser, siden det ikke bare behandler våken/søvnforstyrrelser, men også regulerer de fysiologiske rytmene, noe som gir en bedre synkronisert intern klokke. Det kan betraktes som en "myk og naturlig" behandling siden den etterligner effekten av et molekyl som allerede er tilstede i menneskekroppen.

   1.5. Farmakogenetikk av kronodirupsjon og dets farmakologiske behandling Et visst antall godt studerte gener ser ut til å være viktige for å initiere og opprettholde døgnrytmen, slik som CLOCK-genet (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) som koder for proteiner som påvirker persistensen og lengden til en døgnrytme. syklus; BMAL1 (Brain and Muscle AryL hydrocarbon receptor nuclear translocator-like) som er en transkripsjonsfaktor; PER1, PER2 og PER3 som er negative elementer i den cirkadiske transkripsjonssyklusen, som interagerer med andre regulatorproteiner ved å transportere dem inn i kjernen; CRY1 og CRY2 (CRYptokromer) som også er negative elementer som hemmer den KLOKKE-medierte transkripsjonen; og den orphan nukleære reseptoren RevErbA som spiller en viktig rolle i reguleringen av CLOCK og BMAL1s uttrykk. Variasjonene i uttrykket av alle disse genene kan føre til variasjoner i fysiologiske funksjoner og søvnarkitektur.

   1.6. Konklusjon Frem til i dag har et lite antall studier evaluert effekten av melatonin på endringene av egenskapene til søvn i intensivavdelinger, med stort sett en liten studert populasjon. Imidlertid har ingen studie blitt realisert på en stor populasjon, og den har heller ikke evaluert sammenhengen mellom genetiske faktorer og respons på behandling, derav originaliteten til vår studie.

2. Studiemål

Primære mål:

• Modifikasjoner av søvnkarakteristikkene hos kritiske pasienter
• Forekomst av delirium
• Grad av agitasjon hos pasienter

Sekundære mål: evaluere effekten av genpolymorfisme på:

• søvnegenskaper
• respons på melatonin
• komplikasjoner ved kritisk behandling
• kognitiv funksjon ved oppvåkning/ved akuttutskrivning
• åndedrettsfunksjon
• endokrin funksjon
• hjertefunksjon
• kroppstemperatur