Egzogenna melatonina w Chronodisruption na oddziale intensywnej terapii (EMIC)

1. Racjonalne uzasadnienie:

   1.1. Sen i rytm dobowy: Sen jest zwykle uważany za czas odpoczynku i regeneracji po stresie dnia codziennego. Odgrywa również kluczową rolę w normalnym układzie odpornościowym i hormonalnym. Badania wykazały, że istnieje związek między długością snu a wieloma różnymi problemami zdrowotnymi, w tym otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem i depresją. Ponadto brak snu został powiązany z immunosupresją, a także zmianami w normalnym gojeniu się ran, termoregulacji i mięśniach górnych dróg oddechowych (prowadząc do stępionej odpowiedzi na hiperkapnię i niedotlenienie).

   Sen dzieli się na 2 cykle: sen nie-REM (NREM) i sen REM. Sen NREM dzieli się na 4 kolejne etapy (1, 2, 3 i 4). Sen REM charakteryzuje się obecnością szybkich ruchów gałek ocznych i jest powszechnie znany jako faza, w której pojawiają się sny. Większość osób przechodzi przez różne etapy, zaczynając od fazy NREM 1, aż w końcu osiąga sen REM. Zwykle każdy cykl snu trwa 90 minut, średnio 4-5 cykli na noc.

   Podczas snu zachodzą różne zmiany hormonalne, co pokazuje jak ważny jest sen w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu. Podczas snu uwalniane są hormon wzrostu i kortyzol, a poziom melatoniny znacznie wzrasta na początku snu, a spada tuż przed przebudzeniem. Rytmy okołodobowe są normalnymi fluktuacjami funkcji biologicznych i są częścią endogennej 24-godzinnej sytuacji zegara w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN) przedniego podwzgórza, odpowiedzialnego za kontrolowanie dziennych i nocnych zmian fizjologicznych i behawioralnych funkcji organizmu . Te cykle czuwania / snu są zwykle podzielone na średnio 8 godzin nocnego snu i 16 godzin czuwania u ludzi.

   Rytmy okołodobowe ułatwiają przystosowanie się do cyklicznych zmian środowiskowych i wpływają na szereg zachowań i parametrów fizjologicznych. Wynika to z genetycznego zegara molekularnego, który jest obecny w większości komórek jądrzastych. Zegar ten składa się z grupy czynników transkrypcyjnych i regulatorów czynników transkrypcyjnych, które sprawują nad sobą retro-kontrolę. Zatem białko zegara molekularnego może mieć bardzo ważny wpływ na aktywność transkrypcyjną i metabolizm, prowadząc bezpośrednio lub pośrednio do zmienności 50% całkowitej puli genów.

   1.2. Zaburzenia snu Zaburzenia snu są częste i wpływają na ilość i jakość snu, prowadząc do wzrostu zachorowalności. Bezsenność jest ogólnie definiowana jako „niezadowolenie ze snu” i może być leczona farmakologicznie lub niefarmakologicznie. Biorąc pod uwagę skutki uboczne podejścia farmakologicznego, jak również możliwy spadek jego skuteczności w czasie, pacjenci w podeszłym wieku powinni początkowo otrzymać leczenie niefarmakologiczne (higiena snu, terapia poznawczo-behawioralna bezsenności) przez kilka miesięcy przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego w tym benzodiazepiny (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam i quazepam), leki nasenne inne niż BZP (zaleplon, zolpidem i eszopiklon), ostatnio zatwierdzony suvoreksant (antagonista receptora oreksyny) i/lub agoniści receptora melatoniny, jak również depresory (doksepina).

   1.3. Specyfika snu pacjentów w stanie krytycznym Pacjenci przyjmowani na oddziały intensywnej terapii mogą być bardzo narażeni na zaburzenia rytmu okołodobowego ze względu na powagę chorób podstawowych, a także czynniki środowiskowe, takie jak hałas i częste interwencje terapeutyczne/diagnostyczne.

   Na zaburzenia snu u tych pacjentów mogło wpływać kilka czynników, głównie hałas, interakcje z nimi, wentylacja mechaniczna, ból, leki, sztuczne światło, zmęczenie, delirium stresowe, zmieniona fizjologia, a także ciężki przebieg choroby.

   Zmienia się również kilka profili fizjologicznych, takich jak ciśnienie tętnicze krwi, tętno, temperatura, spontaniczna aktywność ruchowa, poziomy melatoniny i kortyzolu. Te zaburzenia snu są głównymi źródłami niepokoju i stresu podczas pobytu na OIT.

   Badania snu u pacjentów OIOM wykazały:

   • częste pobudzenie;
   • fragmentacja snu;
   • zmiana rytmu okołodobowego;
   • większość fazy snu NREM 2 (N2);
   • zmniejszenie wydajności snu;
   • przedłużona latencja snu;
   • brak lub zmniejszenie fazy snu NREM 3 (N3);
   • brak lub zmniejszenie snu REM Wydzielanie melatoniny jest również zmienione u pacjentów poddanych sedacji, jak również u pacjentów wentylowanych mechanicznie, jak donoszą niektóre badania. U pacjentów z ciężką sepsą obserwuje się zmiany w wydalaniu z moczem 6-sulfatoksymelatoniny (metabolitu melatoniny), co sugeruje rolę sepsy, jak również leków towarzyszących, w patogenezie wydzielania melatoniny.

   1.4. Melatonina Podawanie melatoniny wpływa na architekturę snu i termoregulację u ludzi, przy czym istnieje związek przyczynowy między melatoniną a sennością, który może być indukowany przez mechanizmy termoregulacji. Potwierdza to hipotezę, że zapoczątkowanie wydzielania melatoniny mogło przyczynić się do nasilenia senności, a także do wzrostu snu, który następuje wraz z upływem wieczoru.

   Dobowe podawanie egzogennej melatoniny (gdy jest nieobecna endogennie) wywołuje sen u ludzi. Poziomy endogennej melatoniny zmniejszają się wraz z wiekiem, co może powodować, że niektórzy starsi pacjenci skarżą się na złą jakość snu.

   Badania na ludziach wykazały, że egzogenne podawanie melatoniny stymuluje indukcję i utrzymanie snu. Wzrost aktywności neuronalnej w SCN jest wtórny do wzrostu endogennego nocnego wydzielania melatoniny. Synteza i wydzielanie melatoniny przebiega równolegle z rytmem snu i jest niezbędne do regulacji cyklu snu/czuwania poprzez hamowanie części mózgu odpowiedzialnej za funkcję czuwania podwzgórza.

   Obecnie dostępnych jest różnych agonistów melatoninergicznych do leczenia zaburzeń snu:

   • Ramelteon, do leczenia bezsenności spowodowanej trudnym zasypianiem;
   • Agomelatyna stosowana w leczeniu depresji i związanych z nią zaburzeń snu;
   • Tasimelteon, który wydaje się być skuteczny w leczeniu przejściowej bezsenności spowodowanej jet lag Potencjał melatoniny jako środka nasennego i chronobiotycznego sprawia, że ​​jej agoniści są dobrymi kandydatami do indukcji snu fizjologicznego (w przypadkach bezsenności i zaburzeń rytmu okołodobowego). Mogą również leczyć współistniejącą bezsenność, jednocześnie wywierając pozytywny wpływ na szeroki zakres zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych, metabolicznych i sercowo-naczyniowych.

   Melatonina jest prawdopodobnie jednym z najlepszych podejść do zaburzeń snu, ponieważ leczy nie tylko zaburzenia czuwania/snu, ale także reguluje rytmy fizjologiczne, pozwalając na lepszą synchronizację wewnętrznego zegara. Można go uznać za „łagodny i naturalny” zabieg, ponieważ naśladuje działanie cząsteczki, która jest już obecna w ludzkim ciele.

   1.5. Farmakogenetyka zaburzenia chronomotorycznego i jego leczenie farmakologiczne Pewna liczba dobrze zbadanych genów wydaje się być ważna dla zapoczątkowania i utrzymania rytmu okołodobowego, takich jak gen CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), który koduje białka wpływające na trwałość i długość rytmu okołodobowego cykl; BMAL1 (podobny do translokatora jądrowego receptora węglowodorowego AryL mózgu i mięśni), który jest czynnikiem transkrypcyjnym; PER1, PER2 i PER3, które są elementami ujemnymi w okołodobowym cyklu transkrypcyjnym, oddziałując z innymi białkami regulatorowymi poprzez ich transport do jądra; CRY1 i CRY2 (CRYptochromy), które są również elementami ujemnymi, które hamują transkrypcję, w której pośredniczy CLOCK; oraz sierocy receptor jądrowy RevErbA, który odgrywa ważną rolę w regulacji ekspresji CLOCK i BMAL1. Różnice w ekspresji wszystkich tych genów mogą prowadzić do zmian w funkcjach fizjologicznych i architekturze snu.

   1.6. Podsumowanie Do dnia dzisiejszego niewiele badań oceniało wpływ melatoniny na modyfikacje charakterystyki snu na oddziałach intensywnej opieki medycznej, w większości na niewielkiej badanej populacji. Jednak żadne badanie nie zostało przeprowadzone na dużej populacji, ani nie oceniło związku między czynnikami genetycznymi a odpowiedzią na leczenie, stąd oryginalność naszego badania.

2. Cele studiów

Główne cele:

• Modyfikacje charakterystyki snu u pacjentów w stanie krytycznym
• Występowanie delirium
• Stopień pobudzenia u pacjentów

Cele drugorzędne: ocena wpływu polimorfizmu genów na:

• charakterystyka snu
• odpowiedź na melatoninę
• powikłania intensywnej opieki
• funkcji poznawczych po przebudzeniu/podczas wypisu z intensywnej terapii
• funkcja oddechowa
• funkcja endokrynologiczna
• czynność serca
• temperatura ciała