Exogent melatonin vid kroniska störningar på intensivvårdsavdelningen (EMIC)

1. Logisk grund:

   1.1. Sömn och dygnsrytm: Sömn anses vanligtvis vara en tid för vila och återhämtning från stressen i det dagliga livet. Det spelar också en avgörande roll i det normala immunförsvaret och endokrina systemen. Studier visade att det finns ett samband mellan sömnvaraktighet och en mängd olika hälsoproblem, inklusive fetma, diabetes mellitus, högt blodtryck och depression. Vidare har sömnbrist kopplats till immunsuppression såväl som förändringar i normal sårläkning, termoreglering och övre luftvägsmuskler (som leder till ett trubbigt svar på hyperkapni och hypoxi).

   Sömnen är uppdelad i 2 cykler: icke-REM (NREM) sömn och REM-sömn. NREM-sömn är uppdelad i ytterligare 4 stadier (1, 2, 3 och 4). REM-sömn kännetecknas av närvaron av snabba ögonrörelser och är allmänt känd som den fas under vilken drömmar uppstår. De flesta individer går igenom de olika stadierna, med start från NREM stadium 1, för att slutligen nå REM-sömn. Vanligtvis varar varje sömncykel 90 minuter, med i genomsnitt 4-5 cykler per natt.

   Under sömnen sker olika hormonella förändringar, vilket visar sömnens betydelse för kroppens normala funktion. Tillväxthormon och kortisol frigörs under sömnen, och melatoninnivåerna ökade markant vid sömnstart, med en minskning precis innan du vaknar. Dygnsrytm är normala fluktuationer av den biologiska funktionen och är en del av en endogen 24-timmarsklocksituation i den supra-chiasmatiska kärnan (SCN) i den främre hypotalamus, ansvarig för att kontrollera dag/natt-variationerna av organismens fysiologiska och beteendemässiga funktioner. . Dessa vakna/sömncykler brukar delas in i i genomsnitt 8 timmars nattsömn och 16 timmars vakenhet hos människor.

   Dygnsrytmer gör cykliska miljöförändringar lättare att anpassa sig till och påverkar ett antal beteenden och fysiologiska parametrar. Detta beror på en genetisk molekylär klocka som finns i de flesta kärnförsedda celler. Denna klocka är sammansatt av en grupp av transkriptionsfaktorer och regulatorer av transkriptionsfaktorer som utövar en retrokontroll över varandra. Således kan protein från den molekylära klockan ha mycket viktiga effekter på transkriptionsaktiviteten och metabolismen, vilket leder, direkt eller indirekt, till en variation på 50 % av den totala genpoolen.

   1.2. Sömnstörningar Sömnstörningar är frekventa och påverkar kvantiteten och kvaliteten på sömnen, vilket leder till en ökning av sjukligheten. Sömnlöshet definieras generellt som en "sömnlöshet" och kan behandlas farmakologiskt eller icke-farmakologiskt. Med tanke på biverkningarna av det farmakologiska tillvägagångssättet, såväl som den möjliga minskningen över tiden av den senares effekt, bör äldre patienter initialt få en icke-farmakologisk behandling (sömnhygien, kognitiv beteendeterapi för sömnlöshet) i flera månader innan en farmakologisk behandling påbörjas. inklusive bensodiazepiner (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam och quazepam), icke-BZP hypnotika (zaleplon, zolpidem och eszopiklon), den nyligen godkända suvorexanten (en orexinreceptorantagonist) och/eller melatoninreceptoragonister samt anti depressiva medel (doxepin).

   1.3. Sömnegenskaper hos intensivvårdspatienter Patienter som är inlagda på intensivvårdsavdelningar kan vara extremt känsliga för dygnsrytmstörningar på grund av allvaret hos deras underliggande sjukdomar, såväl som miljöfaktorer som buller och frekventa terapeutiska/diagnostiska ingrepp.

   Flera faktorer skulle kunna bidra till sömnstörningarna hos dessa patienter, främst buller, interaktioner med dem, mekanisk ventilation, smärta, läkemedel, artificiellt ljus, trötthet, stressdelirium, förändrad fysiologi samt deras svåra sjukdom.

   Flera fysiologiska profiler förändras också, såsom arteriellt blodtryck, puls, temperatur, spontan motorisk aktivitet, melatonin och kortisolnivåer. Dessa sömnförändringar är stora källor till ångest och stress under intensivvårdsvistelsen.

   Sömnstudier på intensivvårdspatienter har funnit:

   • frekventa upphetsningar;
   • sömnfragmentering;
   • förändring i dygnsrytmen;
   • en majoritet av NREM sömn stadium 2 (N2);
   • en minskning av sömneffektiviteten;
   • en förlängd sömnlatens;
   • en frånvaro eller minskning av NREM-sömnstadiet 3 (N3);
   • en frånvaro eller minskning av REM-sömn. Melatoninsekretionen förändras också hos sederade patienter såväl som mekaniskt ventilerade patienter, vilket rapporterats av vissa studier. Hos patienter med svår sepsis noteras förändringar i urinutsöndringen av 6-sulfatoximelatonin (en melatoninmetabolit), vilket tyder på en roll av sepsis, såväl som samtidiga läkemedel, i patogenesen av melatoninsekretion.

   1.4. Melatonin Administrering av melatonin påverkar sömnarkitektur och termoreglering hos människor, med ett orsakssamband mellan melatonin och somnolens, vilket kan induceras av termoregleringsmekanismer. Detta bekräftar hypotesen att initiering av melatoninsekretion skulle kunna bidra till ökningen av somnolens såväl som till ökningen av sömn som inträffar när kvällen går.

   Daglig administrering av exogent melatonin (när det är frånvarande endogent) inducerar sömn hos människor. Nivåerna av endogent melatonin minskar med åldern, vilket kan leda till att vissa äldre patienter klagar över dålig sömnkvalitet.

   Mänskliga studier har visat att exogen administrering av melatonin stimulerar induktion och underhåll av sömn. Ökningen av neuronal aktivitet i SCN är sekundär till en ökning av den endogena nattliga melatoninsekretionen. Syntesen och utsöndringen av melatonin är parallella med sömnrytmen och är nödvändiga för att reglera sömn/vaken cykeln genom att hämma den del av hjärnan som ansvarar för vakenhetsfunktionen hos hypotalamus.

   Olika melatoninerga agonister finns nu tillgängliga för att behandla sömnstörningar:

   • Ramelteon, för behandling av sömnlöshet på grund av svår sömnstart;
   • Agomelatin, för behandling av depression och dess associerade sömnstörningar;
   • Tasimelteon, som verkar vara effektivt för behandling av övergående sömnlöshet på grund av jetlag. Melatoninets potential som ett hypnotiskt och kronobiotiskt medel gör dess agonister till goda kandidater för induktion av fysiologisk sömn (vid sömnlöshet och dygnsrytmförändringar). De kan också behandla komorbid sömnlöshet samtidigt som de har positiva effekter på ett brett spektrum av neurologiska, psykiatriska, metabola och kardiovaskulära störningar.

   Melatonin är kanske ett av de bästa tillvägagångssätten för sömnstörningar, eftersom det inte bara behandlar vakna/sömnstörningar, utan också reglerar de fysiologiska rytmerna, vilket möjliggör en bättre synkroniserad intern klocka. Det kan betraktas som en "mjuk och naturlig" behandling eftersom den efterliknar effekterna av en molekyl som redan finns i människokroppen.

   1.5. Farmakogenetik för kronodisruption och dess farmakologiska behandling Ett visst antal väl studerade gener verkar vara viktiga för att initiera och bibehålla dygnsrytmen, såsom CLOCK-genen (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) som kodar för proteiner som påverkar varaktigheten och längden av en dygnsrytm. cykel; BMAL1 (Brain and Muscle AryL-kolvätereceptorn nuclear translocator-like) som är en transkriptionsfaktor; PER1, PER2 och PER3 som är negativa element i den cirkadiska transkriptionscykeln, som interagerar med andra regulatorproteiner genom att transportera dem in i kärnan; CRY1 och CRY2 (CRYptokromer) som också är negativa element som hämmar den CLOCK-medierade transkriptionen; och den föräldralösa nukleära receptorn RevErbA som spelar en viktig roll i regleringen av CLOCK och BMAL1:s uttryck. Variationerna i uttrycket av alla dessa gener kan leda till variationer i fysiologiska funktioner och sömnarkitektur.

   1.6. Slutsats Till denna dag har ett litet antal studier utvärderat effekten av melatonin på förändringar av egenskaperna hos sömn på intensivvårdsavdelningar, med mestadels en liten studerad population. Ingen studie har dock genomförts på en stor population, och den har inte heller utvärderat sambandet mellan genetiska faktorer och svar på behandling, därav originaliteten i vår studie.

2. Studiemål

Primära mål:

• Modifieringar av sömnegenskaper hos intensivvårdspatienter
• Förekomst av delirium
• Grad av agitation hos patienter

Sekundära mål: utvärdera effekten av genpolymorfism på:

• sömnegenskaper
• svar på melatonin
• akutvårdskomplikationer
• kognitiv funktion vid uppvaknande/vid intensivvårdsutskrivning
• andningsfunktion
• endokrina funktioner
• hjärtfunktion
• kroppstemperatur