Экзогенный мелатонин в отделении интенсивной терапии Хронодеструкция (EMIC)

1. Обоснование:

   1.1. Сон и циркадный ритм: Сон обычно считается временем отдыха и восстановления после стресса повседневной жизни. Он также играет решающую роль в нормальной иммунной и эндокринной системах. Исследования показали, что существует связь между продолжительностью сна и целым рядом проблем со здоровьем, включая ожирение, сахарный диабет, гипертонию и депрессию. Кроме того, лишение сна было связано с иммуносупрессией, а также изменениями в нормальном заживлении ран, терморегуляции и мышцах верхних дыхательных путей (что приводило к притуплению реакции на гиперкапнию и гипоксию).

   Сон делится на 2 цикла: медленный (NREM) сон и быстрый сон. Медленный сон делится еще на 4 стадии (1, 2, 3 и 4). Быстрый сон характеризуется наличием быстрых движений глаз и широко известен как фаза, во время которой происходят сновидения. Большинство людей проходят различные стадии, начиная с стадии 1 медленного сна, и, наконец, достигают стадии быстрого сна. Обычно каждый цикл сна длится 90 минут, в среднем 4-5 циклов за ночь.

   Во время сна происходят различные гормональные изменения, что показывает важность сна в нормальном функционировании организма. Гормон роста и кортизол высвобождаются во время сна, а уровень мелатонина заметно повышается в начале сна и снижается непосредственно перед пробуждением. Суточные ритмы представляют собой нормальные колебания биологической функции и являются частью эндогенной 24-часовой ситуации в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса, ответственном за контроль дневных и ночных вариаций физиологических и поведенческих функций организма. . Эти циклы бодрствования/сна обычно делятся в среднем на 8 часов ночного сна и 16 часов бодрствования у людей.

   Циркадные ритмы облегчают адаптацию к циклическим изменениям окружающей среды и влияют на ряд поведенческих и физиологических параметров. Это связано с генетическими молекулярными часами, которые присутствуют в большинстве ядерных клеток. Эти часы состоят из группы факторов транскрипции и регуляторов факторов транскрипции, которые осуществляют ретро-контроль друг над другом. Таким образом, белок молекулярных часов может оказывать очень важное влияние на транскрипционную активность и метаболизм, прямо или косвенно приводя к изменчивости 50% всего генофонда.

   1.2. Нарушения сна Нарушения сна встречаются часто и влияют на количество и качество сна, что приводит к увеличению заболеваемости. Бессонница обычно определяется как «неудовлетворенность сном» и может лечиться фармакологически или немедикаментозно. Учитывая побочные эффекты фармакологического подхода, а также возможное снижение с течением времени эффективности последнего, пациентам пожилого возраста следует первоначально проводить немедикаментозное лечение (гигиена сна, когнитивно-поведенческая терапия бессонницы) в течение нескольких месяцев до начала фармакологического лечения. включая бензодиазепины (БЗП) (триазолам, эстазолам, темазепам, флуразепам и квазепам), снотворные средства, не относящиеся к БЗП (залеплон, золпидем и эсзопиклон), недавно одобренный суворексант (антагонист орексиновых рецепторов) и/или агонисты мелатониновых рецепторов, а также антидепрессанты. депрессоры (доксепин).

   1.3. Особенности сна у пациентов в реанимации Пациенты, госпитализированные в отделения интенсивной терапии, могут быть чрезвычайно уязвимы к нарушениям циркадных ритмов из-за тяжести их основных заболеваний, а также факторов окружающей среды, таких как шум и частые терапевтические/диагностические вмешательства.

   Нарушению сна у этих пациентов могли способствовать несколько факторов, в основном шум, взаимодействие с ними, искусственная вентиляция легких, боль, лекарственные препараты, искусственный свет, усталость, стрессовый делирий, измененная физиология, а также их тяжелое заболевание.

   Также изменяются некоторые физиологические профили, такие как артериальное давление, пульс, температура, спонтанная двигательная активность, уровни мелатонина и кортизола. Эти изменения сна являются основными источниками беспокойства и стресса во время пребывания в отделении интенсивной терапии.

   Исследования сна у пациентов отделения интенсивной терапии выявили:

   • частые возбуждения;
   • фрагментация сна;
   • изменение циркадного ритма;
   • большая часть NREM-фазы сна 2 (N2);
   • снижение эффективности сна;
   • длительная латентность сна;
   • отсутствие или уменьшение NREM-фазы сна 3 (N3);
   • отсутствие или снижение БДГ-сна Секреция мелатонина также изменяется у пациентов, находящихся под действием седативных средств, а также у пациентов с искусственной вентиляцией легких, как сообщалось в некоторых исследованиях. У пациентов с тяжелым сепсисом отмечаются изменения экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (метаболита мелатонина), что указывает на роль сепсиса, а также сопутствующих препаратов в патогенезе секреции мелатонина.

   1.4. Мелатонин Введение мелатонина влияет на архитектуру сна и терморегуляцию у людей, при этом между мелатонином и сонливостью существует причинно-следственная связь, которая может быть вызвана механизмами терморегуляции. Это подтверждает гипотезу о том, что инициация секреции мелатонина может способствовать увеличению сонливости, а также увеличению продолжительности сна, которое происходит по вечерам.

   Ежедневное введение экзогенного мелатонина (когда он отсутствует эндогенно) вызывает сон у людей. Уровни эндогенного мелатонина снижаются с возрастом, что может привести к тому, что некоторые пожилые пациенты будут жаловаться на плохое качество сна.

   Исследования на людях показали, что экзогенное введение мелатонина стимулирует индукцию и поддержание сна. Увеличение активности нейронов в СХЯ является вторичным по отношению к увеличению эндогенной ночной секреции мелатонина. Синтез и секреция мелатонина параллельны ритму сна и необходимы для регуляции цикла сон/бодрствование путем ингибирования части мозга, отвечающей за функцию бодрствования гипоталамуса.

   В настоящее время для лечения нарушений сна доступны различные мелатонинергические агонисты:

   • Рамелтеон для лечения бессонницы из-за затрудненного засыпания;
   • агомелатин для лечения депрессии и связанных с ней нарушений сна;
   • Тазимелтеон, который, по-видимому, эффективен для лечения преходящей бессонницы из-за смены часовых поясов. Потенциал мелатонина как снотворного и хронобиотического агента делает его агонисты хорошими кандидатами для индукции физиологического сна (в случаях бессонницы и нарушений циркадного ритма). Они также могут лечить сопутствующую бессонницу, оказывая положительное влияние на широкий спектр неврологических, психических, метаболических и сердечно-сосудистых расстройств.

   Мелатонин, возможно, является одним из лучших подходов к лечению нарушений сна, поскольку он лечит не только расстройства сна/бодрствования, но и регулирует физиологические ритмы, обеспечивая лучшую синхронизацию внутренних часов. Его можно рассматривать как «мягкое и естественное» лечение, поскольку оно имитирует действие молекулы, которая уже присутствует в организме человека.

   1.5. Фармакогенетика хронодисрупции и ее фармакологическое лечение Определенное количество хорошо изученных генов, по-видимому, важно для инициации и поддержания циркадного ритма, например, ген CLOCK (циркадные локомоторные выходные циклы Kaput), который кодирует белки, влияющие на постоянство и продолжительность циркадного ритма. цикл; BMAL1 (мозговой и мышечный AryL-углеводородный рецептор, подобный ядерному транслокатору), который является фактором транскрипции; PER1, PER2 и PER3, которые являются отрицательными элементами в циркадном цикле транскрипции, взаимодействуя с другими белками-регуляторами, транспортируя их в ядро; CRY1 и CRY2 (CRYptochromes), которые также являются негативными элементами, ингибирующими CLOCK-опосредованную транскрипцию; и орфанный ядерный рецептор RevErbA, который играет важную роль в регуляции экспрессии CLOCK и BMAL1. Изменения в экспрессии всех этих генов могут привести к изменениям в физиологических функциях и структуре сна.

   1.6. Заключение На сегодняшний день в небольшом количестве исследований оценивалось влияние мелатонина на изменения характеристик сна в отделениях интенсивной терапии, в основном с небольшой изучаемой популяцией. Тем не менее, не было проведено ни одного исследования на большой популяции, и в нем не оценивалась связь между генетическими факторами и реакцией на лечение, отсюда и оригинальность нашего исследования.

2. Цели исследования

Основные цели:

• Изменения характеристик сна у пациентов в критическом состоянии
• Частота делирия
• Степень возбуждения у больных

Дополнительные цели: оценить влияние полиморфизма генов на:

• характеристики сна
• реакция на мелатонин
• осложнения интенсивной терапии
• когнитивная функция при пробуждении/при выписке из интенсивной терапии
• дыхательная функция
• эндокринная функция
• сердечная функция
• температура тела