Exogenní melatonin na jednotce intenzivní péče Chronodisruption (EMIC)

1. Odůvodnění:

   1.1. Spánek a cirkadiánní rytmus: Spánek je obvykle považován za čas odpočinku a zotavení ze stresu každodenního života. Hraje také klíčovou roli v normálním imunitním a endokrinním systému. Studie ukázaly, že existuje souvislost mezi délkou spánku a širokou škálou zdravotních problémů, včetně obezity, diabetes mellitus, hypertenze a deprese. Kromě toho je spánková deprivace spojována s imunosupresí a také se změnami v normálním hojení ran, termoregulaci a svalech horních cest dýchacích (vedoucí k otupené reakci na hyperkapnii a hypoxii).

   Spánek je rozdělen do 2 cyklů: non-REM (NREM) spánek a REM spánek. NREM spánek je rozdělen do dalších 4 fází (1, 2, 3 a 4). REM spánek je charakterizován přítomností rychlých očních pohybů a je běžně znám jako fáze, během které se objevují sny. Většina jedinců postupuje různými stádii, počínaje NREM stádiem 1, až nakonec dosáhne REM spánku. Obvykle každý spánkový cyklus trvá 90 minut, v průměru 4-5 cyklů za noc.

   Během spánku dochází k různým hormonálním změnám, což ukazuje na důležitost spánku pro normální fungování organismu. Růstový hormon a kortizol se uvolňují během spánku a hladiny melatoninu se výrazně zvýšily na začátku spánku, s poklesem těsně před probuzením. Cirkadiánní rytmy jsou normální fluktuace biologické funkce a jsou součástí endogenní 24hodinové situace v supra-chiasmatickém jádru (SCN) předního hypotalamu, které je zodpovědné za kontrolu denních a nočních změn fyziologických a behaviorálních funkcí organismu. . Tyto cykly bdění/spánku se u lidí obvykle dělí na průměrně 8 hodin nočního spánku a 16 hodin bdění.

   Cirkadiánní rytmy usnadňují přizpůsobení cyklickým změnám prostředí a ovlivňují řadu chování a fyziologických parametrů. To je způsobeno genetickými molekulárními hodinami, které jsou přítomny ve většině jaderných buněk. Tyto hodiny se skládají ze skupiny transkripčních faktorů a regulátorů transkripčních faktorů, které se vzájemně zpětně řídí. Protein molekulárních hodin tak může mít velmi důležité účinky na transkripční aktivitu a metabolismus, což vede, přímo nebo nepřímo, k 50% variaci celkového genofondu.

   1.2. Poruchy spánku Poruchy spánku jsou časté a ovlivňují kvantitu a kvalitu spánku, což vede ke zvýšení nemocnosti. Nespavost je obecně definována jako "nespokojenost se spánkem" a může být léčena farmakologicky nebo nefarmakologicky. Vzhledem k vedlejším účinkům farmakologického přístupu a také možnému poklesu jeho účinnosti v průběhu času by starší pacienti měli nejprve dostávat nefarmakologickou léčbu (spánková hygiena, kognitivně-behaviorální léčba nespavosti) po dobu několika měsíců před zahájením farmakologické léčby. včetně benzodiazepinů (BZP) (triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam a quazepam), non-BZP hypnotik (zaleplon, zolpidem a eszopiklon), nedávno schváleného suvorexantu (antagonista orexinového receptoru) a/nebo agonistů melatoninových receptorů, stejně jako anti depresory (doxepin).

   1.3. Zvláštnosti spánku u pacientů s kritickou péčí Pacienti hospitalizovaní na jednotkách intenzivní péče mohou být extrémně zranitelní vůči poruchám cirkadiánního rytmu kvůli závažnosti jejich základních onemocnění a také faktorům prostředí, jako je hluk a časté terapeutické/diagnostické zásahy.

   K poruchám spánku u těchto pacientů může přispívat několik faktorů, zejména hluk, interakce s nimi, mechanická ventilace, bolest, léky, umělé světlo, únava, stresové delirium, změněná fyziologie a také jejich těžké onemocnění.

   Změněno je také několik fyziologických profilů, jako je arteriální krevní tlak, puls, teplota, spontánní motorická aktivita, hladiny melatoninu a kortizolu. Tyto změny spánku jsou hlavními zdroji úzkosti a stresu během pobytu na JIP.

   Studie spánku u pacientů na JIP zjistily:

   • časté buzení;
   • fragmentace spánku;
   • změna cirkadiánního rytmu;
   • většina NREM fáze spánku 2 (N2);
   • snížení účinnosti spánku;
   • prodloužená spánková latence;
   • nepřítomnost nebo pokles NREM fáze spánku 3 (N3);
   • absence nebo snížení REM spánku Sekrece melatoninu je také změněna u sedovaných pacientů, stejně jako u pacientů s mechanickou ventilací, jak uvádějí některé studie. U pacientů se závažnou sepsí jsou zaznamenány změny ve vylučování 6-sulfatoxymelatoninu (metabolitu melatoninu) močí, což naznačuje roli sepse a současně podávaných léků v patogenezi sekrece melatoninu.

   1.4. Melatonin Podávání melatoninu ovlivňuje architekturu spánku a termoregulaci u lidí, přičemž mezi melatoninem a somnolencí existuje kauzální vztah, který by mohl být indukován termoregulačními mechanismy. To potvrzuje hypotézu, že zahájení sekrece melatoninu by mohlo přispět ke zvýšení somnolence a také ke zvýšení spánku, ke kterému dochází během večera.

   Denní podávání exogenního melatoninu (když endogenně chybí) vyvolává u lidí spánek. Hladiny endogenního melatoninu s věkem klesají, což by mohlo vést k tomu, že si někteří starší pacienti stěžují na špatnou kvalitu spánku.

   Studie na lidech prokázaly, že exogenní podávání melatoninu stimuluje navození a udržení spánku. Zvýšení neuronální aktivity v SCN je sekundární ke zvýšení endogenní noční sekrece melatoninu. Syntéza a sekrece melatoninu jsou paralelní se spánkovým rytmem a jsou nezbytné pro regulaci cyklu spánek/bdění inhibicí té části mozku, která je zodpovědná za funkci bdění hypotalamu.

   K léčbě poruch spánku jsou nyní k dispozici různí melatoninergní agonisté:

   • Ramelteon, pro léčbu nespavosti v důsledku obtížného usínání;
   • Agomelatin, pro léčbu deprese a s ní spojených poruch spánku;
   • Tasimelteon, který se zdá být účinný při léčbě přechodné nespavosti způsobené jet lag Potenciál melatoninu jako hypnotického a chronobiotického činidla činí jeho agonisty dobrými kandidáty pro navození fyziologického spánku (v případech nespavosti a změn cirkadiánního rytmu). Mohly by také léčit komorbidní nespavost a zároveň mít pozitivní účinky na širokou škálu neurologických, psychiatrických, metabolických a kardiovaskulárních poruch.

   Melatonin je možná jedním z nejlepších přístupů k poruchám spánku, protože léčí nejen poruchy bdění/spánku, ale také reguluje fyziologické rytmy, což umožňuje lépe synchronizovat vnitřní hodiny. Mohlo by to být považováno za "měkké a přirozené" ošetření, protože napodobuje účinky molekuly, která je již přítomna v lidském těle.

   1.5. Farmakogenetika chronodisrupce a její farmakologická léčba Zdá se, že určitý počet dobře prostudovaných genů je důležitý pro zahájení a udržení cirkadiánního rytmu, jako je gen CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), který kóduje proteiny ovlivňující perzistenci a délku cirkadiánního rytmu. cyklus; BMAL1 (Brain and Muscle AryL uhlovodíkový receptor podobný jadernému translokátoru), což je transkripční faktor; PER1, PER2 a PER3, což jsou negativní prvky v cirkadiánním transkripčním cyklu, které interagují s jinými regulačními proteiny jejich transportem do jádra; CRY1 a CRY2 (CRYptochromy), což jsou také negativní prvky, které inhibují transkripci zprostředkovanou CLOCK; a osiřelý nukleární receptor RevErbA, který hraje důležitou roli v regulaci CLOCK a exprese BMAL1. Variace v expresi všech těchto genů mohou vést k variacím ve fyziologických funkcích a architektuře spánku.

   1.6. Závěr K dnešnímu dni malý počet studií hodnotil účinek melatoninu na modifikace charakteristik spánku na jednotkách intenzivní péče, většinou s malou studovanou populací. Nebyla však provedena žádná studie na velké populaci, ani nehodnotila souvislost mezi genetickými faktory a odpovědí na léčbu, proto je naše studie originalita.

2. Cíle studia

Primární cíle:

• Modifikace spánkových charakteristik u pacientů v intenzivní péči
• Výskyt deliria
• Stupeň agitovanosti u pacientů

Sekundární cíle: vyhodnotit vliv genového polymorfismu na:

• vlastnosti spánku
• reakce na melatonin
• komplikace kritické péče
• kognitivní funkce při probuzení/při propuštění z intenzivní péče
• dýchací funkce
• endokrinní funkce
• srdeční funkce
• tělesná teplota