使用和不使用 iCBT 的 rTMS 治疗顽固性抑郁症 (TRD)

背景和理由：

重度抑郁症是一种严重的、致残的和可能致命的临床疾病。 虽然有多种药物可用于治疗重度抑郁症，但只有大约一半的患者对初始疗程的抗抑郁药物疗法有反应，据保守估计，至少有 15% 的重度抑郁症患者仍然难以接受任何治疗干预。 虽然疾病慢性化与无效治疗之间存在着复杂的关系，但临床证据表明，治疗失败的次数越多，对后续干预产生良好治疗反应的可能性就越小。 STAR*D 研究报告的结果是这种临床现象最生动的例子。 在那项工作中，随着每一次连续的治疗失败，反应越来越差的可能性越来越大。 例如，在第一次治疗尝试后，大约 30% 的患者病情缓解。 当患者经历明确的治疗失败时，采用第四种治疗方案实现缓解的可能性降至 10% 以下。 综上所述，这些事实强调了医生尽早识别治疗耐药患者的临床紧迫性，以便可以更快地提供具有已证实疗效的替代疗法。 反过来，这将为这些治疗耐药患者带来更好的治疗结果。

技术和互联网极大地改变了医学。 根据加拿大统计局的数据，2012 年 83% 的加拿大人可以上网，超过 70% 的人每天使用互联网； 62% 是智能手机用户。 电子心理健康是指使用计算机、互联网和移动设备获取心理健康信息和护理。 电子心理健康应用程序现已广泛用于信息、筛查、评估和监测、交互式自我管理、心理治疗和社会支持。 临床医生应该意识到使用和推荐电子心理健康应用程序既有好处也有潜在的危害，而且很少有人有高质量的证据来支持其有效性。 用于治疗 MDD 的基于计算机的心理治疗的元分析和评论，无论是通过 Internet 提供还是作为独立程序提供，都证明了对这些治疗方式的令人信服的支持。 互联网和计算机提供的认知行为疗法 (iCBT) 也有助于预防复发。

2009 年，非营利性科学和教育组织加拿大情绪和焦虑治疗网络 (CANMAT) 发布了抑郁症治疗循证临床指南修订版。 CANMAT 在 2016 年更新了这些指南，以反映该领域的新证据。 神经刺激或神经调节是一个不断扩大的研究领域和临床兴趣，部分原因是对抑郁症神经回路的知识基础不断增加。 这些神经刺激治疗中的大多数已经过研究，并用于对标准治疗无反应的 TRD 患者。 然而，之前没有研究检查 rTMS 加 iCBT 与单独 rTMS 相比的效果。

重复经颅磁刺激 (rTMS)：

rTMS 使用强大的（1.0-2.5 特斯拉）聚焦磁场脉冲，通过放置在头皮上的感应线圈在神经组织中无创地感应电流。 治疗性 rTMS 通常由经过培训的技术人员或护士在医生的监督下进行。 与电休克疗法 (ECT) 不同，它不需要麻醉。 rTMS 的治疗机制仍在研究中，在细胞分子和网络水平上提出了机制。 重复的 rTMS 会话可以发挥持续数月的治疗效果。 临床试验和自然主义研究发现在 26 至 28 次疗程时效果最大。 临床经验一致建议在宣布治疗失败前进行 20 次治疗，如果出现改善则延长至 25 至 30 次治疗。

已经对抑郁症的 rTMS 进行了 30 多项系统评价和荟萃分析，其中大多数研究涉及具有一定程度治疗抵抗力的患者（即至少 1 或 2 次抗抑郁试验失败）。 总体而言，对于至少 1 次抗抑郁治疗失败的患者，rTMS 被认为是 MDD 的一线治疗方法。

认知行为疗法 (CBT) 心理疗法：

认知行为疗法 (CBT) 是一种基于证据的、结构化的、强化的、有时间限制的、以症状为中心的心理疗法，推荐用于治疗重度抑郁症和焦虑症。 互联网提供的 CBT (iCBT) 是通过互联网提供的结构化 CBT。 认知行为疗法帮助人们意识到某些消极的自动想法、态度、期望和信念是如何导致悲伤和焦虑的。 接受 CBT 的人了解如何识别和改变他们过去可能为应对困难或痛苦经历而形成的思维模式，以减少不快乐。

面对面传统治疗方式的障碍包括寻求个人帮助的人的耻辱感、地域（与医疗保健专业人员的距离）、时间和成本。 人们越来越希望将互联网交付作为增加获得治疗机会的一种选择。

互联网交付的 CBT (iCBT) 由具有明确定义目标的结构化模块组成，并通过互联网交付。 尽管有多种类型的 iCBT 程序，但每种程序都是以目标为导向的课程，通常由 8 到 12 个模块组成，可以有指导或无指导。 互联网提供的 CBT 程序可通过计算机、智能手机或平板电脑付费获取。 使用无引导的 iCBT，患者会被告知一个网站，他们可以通过该网站参与在线自主计划。 引导式 iCBT 涉及受监管的健康专业人员（例如，社会工作者、心理学家、心理治疗师、职业治疗师、护士或医生）的支持。 在引导式 iCBT 中，人们完成模块并（通过电子邮件、短信或电话）将他们的进展传达给受监管的健康专业人员。

目标 该项目的目标是评估实施 rTMS 加 iCBT 治疗诊断为 TRD 的患者的可行性。 该项目的另一个目标是评估使用和不使用 iCBT 时 rTMS 治疗的初始比较临床效果。

由于该特定领域的数据可用性有限，该研究的另一个目标是生成这些干预措施的效应量数据，这将有助于计算完整随机临床试验的样本量和功效。 患者的结果根据以下内容组织：恢复变量（例如，恢复和耻辱感）、功能变量（生活质量和就业）、症状变量（心理症状和一般结果）和其他结果将是服务变量（例如，健康服务利用、成本和满意度）。

方法：

本研究将是一项前瞻性、平行设计、双臂、评估者设盲的随机对照试验 (RCT)，招募期为 12 个月，每位参与者接受 6 周的积极治疗和 6 个月的观察期。 该研究将在加拿大西部（艾伯塔省埃德蒙顿）一个社会人口多元化的大城市的成瘾和心理健康诊所进行。

干预 患者将被随机分配接受单独的 rTMS 或 rTMSplus iCBT 研究两组的患者将被分配进行介绍性访问，向他们介绍 rTMS 系统并解释将在每次访问中执行的程序。 所有患者将被安排在六周内接受 30 次 rTMS 治疗，这是艾伯塔省卫生服务成瘾和心理健康战略临床网络预先确定的。 此外，研究中 rTMS 加 iCBT 组的患者将被协助注册 iCBT 程序 (MoodGym) 以接收独特的登录信息。 为了减少因 COVID-19 协议而导致的面对面接触，将通过电话远程协助患者在接受 rTMS 治疗之前在诊所参加 12 次一小时的 iCBT 课程。 这些 iCBT 会议将安排在大约三天的时间间隔内（最好是星期二和星期四），以便患者每周接受两次 iCBT 会议。 还将鼓励患者在预定疗程之外继续进行 iCBT 治疗。

将对所有患者进行为期 6 个月的随访，并鼓励他们继续接受任何社区诊所/项目治疗或支持，这是他们日常护理的一部分。

假设 研究人员假设，在使用的每项结果测量中，与参加研究的 rTMS 单独治疗组的患者相比，参加 rTMS 加 iCBT 治疗组的患者将获得更好的结果。

样本量 因此，该研究的样本量将限制在 100 个，每个研究组招募约 50 名患者。 从药物治疗的抵抗转变的患者很容易受到严重的抑郁症发作，并且可以合理地预期只有少数符合条件的参与者会参加并完成研究。

随机化和盲法 随机化将通过使用置换区组进行分层，以确保两个后续治疗组之间的平衡 (1:1)。 随机化代码将由独立的统计学家通过短信直接传输到研究人员的受密码保护的电话线上，并提供安全的在线备份。 这将在参与者签署同意书后立即开始。

由于不可能对参与者实施盲法，因此一旦随机化结束，治疗分配将明确告知他们。 主要结果评估员将不了解治疗组分配，不让他们参与有关研究参与者的讨论，也不授予他们访问包含随机代码的数据库的权限。 数据收集完成后，将对所有数据进行盲审，以完成计划的分析。

后续评估 在第 1、3 和 6 个月时，盲法研究人员将联系所有研究参与者并帮助他们完成一系列与主要和次要结果测量相关的评估工具。 他们将有机会面对面或通过电话完成评估。 在 6 个月时，与每个人的诊所/计划出勤率和卫生服务利用相关的数据将由盲法研究人员从行政记录中汇编。

患者和公众参与 本研究旨在解决临床紧迫性，即使用已证明对这些更难治疗的精神病患者有效的治疗方法来识别和应对治疗耐药性的早期证据。 该研究被设计为以患者为导向的研究，患者代表将作为研究方案的合著者积极参与。 随机试验为患者提供了机会，通过一个重点小组研讨会提供有关干预负担的反馈，该研讨会涉及研究两组患者的横截面。

伦理学和传播 该研究将根据赫尔辛基宣言（香港修正案）和良好临床实践（加拿大指南）进行。 将从每位参与者处获得书面知情同意书。 研究结果预计在招募开始后 18 个月后发布，将在多个层面传播，包括患者、从业者、学者/研究人员和医疗保健组织。