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Inebilizumab 在 NMDAR 脑炎中的 ExTINGUISH 试验 (ExTINGUISH)

2023年7月19日 更新者：Stacey Clardy MD PhD、University of Utah

一项评估 Inebilizumab 在抗 Nmda 受体脑炎中的活性和安全性并评估疾病标志物的 2b 期、双盲、随机对照试验

确定接受“一线”免疫调节疗法作为标准护理提供的抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 脑炎参与者的改良 Rankin 评分在 16 周时的差异，以及 inebilizumab（研究性剂）或安慰剂。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 脑炎是自身免疫性脑炎最常见的原因之一，在工业化国家的患病率超过疱疹性脑炎。 通常，该疾病会影响 10-50 岁的患者，导致显着的精神症状、意识改变、癫痫发作、运动障碍和危及生命的自主神经异常。 75% 的病例需要重症监护，包括心肺支持。 通过检测脑脊液中抗中枢神经系统 NMDAR 的 IgG 自身抗体可确诊。 尽管疾病很严重，但 NMDAR 脑炎是一种可治疗的神经系统疾病，回顾性病例系列证实了标签外静脉注射类固醇和免疫球蛋白的益处。 这些治疗被认为是通过对脑脊液中 IgG NMDAR 自身抗体水平的影响而起作用的，尽管告知治疗​​反应预测因子的前瞻性数据是有限的。 即使得到及时治疗，约 50% 的患者仍然残疾，需要长时间住院。 已经提出各种标签外疗法作为 NMDAR 脑炎的“二线”治疗。 大多数二线治疗以循环 B 细胞为目标，具有不同程度的血脑外显率和疗效，并且对候选药物的给药时间、剂量和给药途径缺乏共识。 需要高质量的证据来指导 NMDAR 脑炎的治疗。 Inebilizumab 是一种很有前途的治疗性单克隆抗体，用于治疗 NMDAR 脑炎。 这种针对 B 细胞表面抗原 CD19 的人源化单克隆抗体最近被证明在治疗视神经脊髓炎谱系障碍（另一种抗体介导的中枢神经系统疾病）方面是安全有效的。 与其他标签外的 B 细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）相比，inebilizumab 不仅耗尽 CD20+ B 细胞，还耗尽 CD20- 浆母细胞和浆细胞，从而对 B 细胞表达产生强烈和持续的抑制。 ExTINGUISH 试验将随机分配 116 名患有中度至重度 NMDAR 脑炎的参与者，在一线治疗之外接受 inebilizumab 或安慰剂。 将使用改良的 Rankin 量表和公认的安全措施（16 周时的主要结果）以及经过全面验证的神经心理学测试、床边认知筛查工具、生活质量/功能指数和结果预测措施，以标准间隔确定患者结果。 临床数据将与 NMDAR 自身抗体滴度和细胞因子的定量测量相结合，这些指标与鞘内 B 细胞活化和抗体产生有关，以确定治疗反应者，告知结果的生物学贡献者，并评估可作为早期预测因子的生物标志物未来 NMDAR 脑炎临床试验的良好结果。 ExTINGUISH 试验将前瞻性地研究优化的 B 细胞耗竭疗法，以促进 NMDAR 脑炎的更好的长期结果，以确定更有意义的认知终点，并确定更好的生物标志物来预测结果。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

116

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • 招聘中
        • University of Alabama at Birmingham
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Louis Nabors
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、美国、85013
        • 招聘中
        • St. Joseph Hospital and Medical Center Barrow Neurological Institute
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Michael Robers, MD
    • California
      • Orange、California、美国、92868
        • 招聘中
        • UC Irvine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Xiao-Tang Kong, MD
      • Sacramento、California、美国、95816
        • 招聘中
        • UC Davis
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Mustafa Ansari, MD
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06510
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32224
        • 招聘中
        • Mayo Clinic Jacksonville
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Gregory Day, MD
      • Miami、Florida、美国、33136
        • 尚未招聘
        • University of Miami
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Ayham Alkhachroum
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • 招聘中
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Elena Grebenciucova, MD
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • 招聘中
        • University of Iowa
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Tracey Cho, MD
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • 招聘中
        • Massachusetts General Hospital
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Michael Levy, MD
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • 招聘中
        • University of Michigan Health System
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Craig Williamson, MD
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • 招聘中
        • Washington University in St. Louis School of Medicine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Steven Dunham, MD
    • New York
      • Brooklyn、New York、美国、11203
      • New York、New York、美国、10029
        • 招聘中
        • Mount Sinai
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Pojen Deng
        • 副研究员：
          • Sammita Satyanarayan
        • 副研究员：
          • Jiyeoun Yoo
      • New York、New York、美国、10033
        • 招聘中
        • Columbia University Medical Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Wesley, MD
      • Rochester、New York、美国、14618
        • 招聘中
        • University of Rochester
        • 首席研究员：
          • Andrew Goodman, MD
        • 接触：
      • Williamsville、New York、美国、14221
        • 尚未招聘
        • SUNY Buffalo
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Eckert Svetlana
    • North Carolina
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27101
        • 招聘中
        • Wake Forest University Health Sciences
        • 首席研究员：
          • Roy Strowd, MD
        • 接触：
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45219
        • 招聘中
        • University of Cincinnati
        • 首席研究员：
          • Aram Zabeti, MD
        • 接触：
        • 接触：
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • 招聘中
        • Ohio State University
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Tirisham Gyang
        • 副研究员：
          • Allison Jordan
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
        • 招聘中
        • University of Pittsburgh
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Lori Shutter
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37212
        • 招聘中
        • Vanderbilt University
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Siddharama Pawate, MD
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75390
        • 招聘中
        • University of Texas Southwestern Medical Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Kyle Blackburn, MD
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84108
        • 招聘中
        • University of Utah
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Stacey Clardy
    • Virginia
      • Charlottesville、Virginia、美国、22903
        • 招聘中
        • University of Virginia
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Meena Kannan, MD
  • 荷兰
      • Rotterdam、荷兰
        • 尚未招聘
        • Erasmus Medical University Center
        • 接触：
          • Wendy Hamerslag-de Groot
        • 首席研究员：
          • Maarten Titulaer, MD
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙
        • 尚未招聘
        • Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona
        • 接触：
          • Dalmau Josep
        • 首席研究员：
          • Josep Dalmau

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 纳入标准 1. NMDAR 脑炎的诊断，由 (a) 和 (b) 定义：

    1. 与自身免疫性脑炎一致的精神状态变化的亚急性发作，

    2. 在研究指定的实验室中证实了脑脊液中抗 NMDA 受体 IgG 抗体的阳性细胞检测。

      2. 年龄 ≥ 18 岁 3. 书面知情同意书和当地要求的任何授权（例如美利坚合众国 (USA) 的健康保险流通与责任法案 [HIPAA]，欧盟 [EU] 数据隐私指令）在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从参与者/法定代表处获得。

      4. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须同意在筛查时或从住院/住院康复出院时开始使用高效避孕方法（对于在筛查时丧失行为能力的参与者），以及在研究产品的最终剂量后继续采取预防措施 6 个月。

      5. 与育龄女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须同意在筛查时或出院/住院康复时使用高效避孕方法（对于在筛查时丧失行为能力的参与者），并且在研究产品的最终剂量后继续采取预防措施 3 个月。 有育龄女性伴侣的男性患者必须让该女性伴侣使用至少一种高效避孕方法，在（男性患者）第一次研究药物给药之前至少开始一个月经周期，并持续到其男性伴侣给药后至少 3 个月研究药物的最后一剂。

      6. 愿意在研究期间放弃 NMDAR 脑炎的其他免疫调节疗法（研究性或其他）。

      7. 患者必须在随机分组前 30 天内（第 1 天）接受过至少 3 天的甲泼尼龙 1000 mg IV 或等效皮质类固醇。 此外，患者必须在随机分组前 30 天内接受过以下治疗之一。

    1. IVIg，最低剂量为 2 g/kg

    2. 血浆置换或血浆置换，至少 5 次治疗。 注意：这些治疗可能在筛选期间提供，但必须在随机化之前完成。

      8. 筛选访视时 mRS ≥ 3，表明至少有中度残疾。 9. 有能力和意愿参加考察访问并完成学业

      排除标准：

      1. 研究者认为会干扰研究产品的评估或管理、参与者安全性或研究结果的解释，或会使参与研究成为不可接受的风险的任何情况。 这具体包括单纯疱疹病毒脑炎或已知的中枢神经系统脱髓鞘疾病（例如，多发性硬化症）的近期病史（过去 5 年）。
      2. 研究者认为存在严重的活动性或慢性感染。
      3. 在随机化之前，在 4 周或 5 个已公布的研究性治疗半衰期（以较长者为准）内，同时/之前参加了另一项涉及研究性治疗的临床研究。
      4. 哺乳期或怀孕的女性，或打算从研究登记到最后一剂研究药物后 6 个月内任何时间怀孕的女性。
      5. 已知对研究药物制剂的任何成分过敏或反应的历史，或任何生物治疗后过敏反应的历史。

      6. 在筛选时（可以在同一筛选期内进行一次重复测试以在随机化之前确认结果），以下任何一项：

        1. 天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.5 × 正常上限 (ULN)
        2. 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2.5 × 正常值上限 (ULN)
        3. 总胆红素 > 1.5 × ULN（除非由于吉尔伯特综合征）
        4. 血小板计数 < 75,000/μL（或 < 75 × 109/L）
        5. 血红蛋白 < 8 g/dL（或 < 80 g/L）
        6. 白细胞总数
        7. 总免疫球蛋白 < 600 mg/dL
        8. 中性粒细胞绝对计数 < 1200 个细胞/μL
        9. CD4 T 淋巴细胞计数 < 300 个细胞/µL

      7. 在随机化之前随时收到以下信息：

        1. 阿仑单抗
        2. 全淋巴照射
        3. 骨髓移植
        4. T细胞疫苗接种疗法
      8. 收到利妥昔单抗或任何实验性 B 细胞耗竭剂，除非 CD19 B 细胞水平在随机分组前已恢复到正常下限以上。

      9. 在随机分组前 3 个月内收到以下任何一项

        1. 那他珠单抗 (Tysabri®)
        2. 环孢菌素
        3. 甲氨蝶呤
        4. 米托蒽醌
        5. 环磷酰胺
        6. 硫唑嘌呤
        7. 霉酚酸酯
      10. 对两种或多种食品或药物有严重的药物过敏史或过敏反应（包括已知对对乙酰氨基酚/扑热息痛、苯海拉明或等效抗组胺药以及甲泼尼龙或等效糖皮质激素的敏感性）。
      11. 已知的原发性免疫缺陷病史（先天性或后天性）或潜在病症，例如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或脾切除术，使参与者易于感染。

      13. 筛查时确认乙型肝炎血清学（乙型肝炎表面抗原和核心抗原）阳性和/或丙型肝炎 PCR 阳性。

      14.癌症史，除了卵巢或卵巢外畸胎瘤（也称为皮样囊肿）或生殖细胞瘤，或皮肤鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌。 鳞状细胞癌和基底细胞癌的治疗应在随机分组前 3 个月以上有记录的治愈性治疗成功。

      15. 在第 1 天之前的 3 周内接种任何活疫苗或减毒疫苗（可以接种灭活疫苗）。

      16. 入学后 1 年内接种卡介苗 (BCG) 疫苗。 17. 在过去 3 或 5 年内先前治疗过的 NMDAR 脑炎复发，或在筛选时怀疑有症状且未经治疗的 NMDAR 脑炎持续时间超过 3 个月。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：单抗

除一线免疫治疗外，约有 58 名患者将接受 Inebilizumab。

（大约 116 名参与者将以 1:1 的比例随机分配到 2 个治疗组；每个治疗组大约有 58 名参与者）。

所有参与者还将接受为期 3 天的 IVIg 课程。
药品：单抗

RCP：第 1 天、第 15 天的盲法处理，

  • Inebilizumab 组：Inebilizumab 300 mg 静脉注射 (IV)
  • 安慰剂组：IV 匹配安慰剂 在入组之前，所有参与者都将接受标准治疗，包括高剂量皮质类固醇（至少治疗 3 天，每天 1 g 甲泼尼龙或等效药物）和 IVIg（总剂量范围在 1.2 至 2 g 之间） /kg) 或血浆去除术（定义为 5 或 6 次交换）。

根据第 6 周的评估结果，将对任一治疗组的参与者进行救援治疗。 挽救疗法是环磷酰胺 750 mg/m2 IV，随后每 28-30 天增加一次剂量，直到 mRS 评分 ≤ 3（现场首席研究员根据护理标准酌情决定）。

其他名称：
  • 乌普利兹纳
安慰剂比较：安慰剂

除一线免疫治疗外，大约 58 名患者将接受安慰剂。

（大约 116 名参与者将以 1:1 的比例随机分配到 2 个治疗组；每个治疗组大约有 58 名参与者）。

所有参与者还将接受为期 3 天的 IVIg 课程。
药品：安慰剂
安慰剂组将在第 1 天和第 15 天接受 IV 匹配安慰剂，

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
16 周时改良 Rankin 评分的变化
大体时间：16周
16 周时改良 Rankin 评分 (mRS) 的变化（0 至 6；0 = 正常，6 = 死亡）由等级分析确定，综合需要救援治疗和实现 mRS 的时间。
16周
通过治疗中出现的不良事件和严重不良事件的数量来衡量 Inebilizumab 的安全性
大体时间：96周
Inebilizumab 安全性，通过治疗中出现的不良事件 (TEAE) 和治疗中出现的严重不良事件 (TESAE) 的数量来衡量
96周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
达到 mRS ≤ 2 的时间，针对基线值进行了校正。
大体时间：96周
达到 mRS ≤ 2 的时间，针对基线值进行了校正。
96周
自身免疫性脑炎 (CASE) 评分临床评估量表（连续逻辑回归），从基线值校正到第 24 周（第 6 周和第 16 周）。
大体时间：16周
自身免疫性脑炎临床评估量表 (CASE) 评分（范围为 0 至 27，0 为正常，27 为更差）（连续逻辑回归），从基线值校正至第 24 周（第 6 周和第 16 周）。
16周
第 6 周的 mRS，通过比例优势逻辑回归/偏移分析测量。
大体时间：6周
第 6 周的 mRS，通过比例优势逻辑回归/偏移分析测量。
6周
在第 6 周时符合方案规定的需要抢救治疗标准的参与者比例。
大体时间：6周
在第 6 周时符合方案规定的需要抢救治疗标准的参与者比例。
6周
第 24 周的认知结果，通过神经心理状态评估的可重复电池 (RBANS) + Delis-Kaplan 执行功能系统 (D-KEFS) 组件的平均比例分数来衡量。
大体时间：24周
第 24 周的认知结果，通过神经心理状态评估的可重复电池 (RBANS) + Delis-Kaplan 执行功能系统 (D-KEFS) 组件的平均比例分数来衡量。
24周
通过 Kaplan-Meier 分析测量的存活率。
大体时间：96周
通过 Kaplan-Meier 分析测量的存活率。
96周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Utah

调查人员

  • 首席研究员：Stacey L Clardy, MD, PhD、University of Utah

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年3月30日

初级完成 (估计的)

2025年10月31日

研究完成 (估计的)

2026年8月31日

研究注册日期

首次提交

2020年4月30日

首先提交符合 QC 标准的

2020年5月1日

首次发布 (实际的)

2020年5月4日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年7月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年7月19日

最后验证

2023年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 143461

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

本研究的数据将仅与申请表和同意书中列出的研究人员和组织共享。 参与者可以选择将他们多余的生物样本存入银行，作为可选子研究的一部分。 将来共享的任何样本都将被取消识别。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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条件

罕见疾病

药物干预

膳食补充剂

赞助者/合作者

地点

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