急性心肌梗死后早期使用依泽替米贝，“EzAMI 试验” (EzAMI)

介绍：

在发生“动脉粥样硬化性心血管疾病”ASCVD 重大事件后，如中风或“急性心肌梗死”AMI，最佳实践临床指南强烈建议立即开始高强度他汀类药物治疗，以二级预防复发事件。 1-4 由于其斑块稳定作用、多效性抗炎作用，除了其“低密度脂蛋白-胆固醇”LDL-C 降低作用外，他汀类药物在这些环境中获得了最高级别的推荐。 5,6 我们通过研究来自 26 项试验的 170,000 个病例，从胆固醇治疗试验者“CTT”协作中了解到，LDL-C 降低的幅度转化为不良事件的按比例减少。 7 研究发现，LDL-C 每降低 1 mmol/L (38.8 mg/dl)，主要血管事件（AMI-死亡-中风-任何血运重建）都会降低 22%； 23% 的主要不良冠状动脉事件； 20% 的冠状动脉疾病死亡；总卒中 17%，总死亡 10%。 7 因此，在 ASCVD 的二级预防中，指南明确指示积极降低 LDL-C 至少基线值的 50%，并降至 <70 mg/dl 或 < ACC 或 ESC 指南分别为 55 mg/dl。1,2 尽管如此，这两个指南都指示在指标事件后开始他汀类药物单一疗法，如果在随访中发现目标未达到，则添加其他药物（主要是依折麦布或 PCSK9i）。 1,2 根据 ESC 和 ACC 指南1,2，预计高强度他汀类药物作为单一疗法可将 LDL-C 水平降低约 50%，而根据 NICE 指南4，可降低 40%。 然而，大多数来自现实生活经验的报告往往显示减少不超过 35% 到 40%。 8,9 因此，未能达到目标 LDL-C 水平非常普遍，并且显然在较高的基线 LDL-C 水平时更为常见。 在涉及 190 万 ASCVD 患者的 PINNACLE 登记处公布的数据中，只有 31.9% 的他汀单药治疗患者可以达到 LDL-C <70 mg/dl。 10 NHANES、EUROASPIRE 和 GOULD 登记处也报告了类似的结果。 8,11,12 有大量证据表明，ASCVD 事件发生后的早期是复发事件最脆弱的时期。 7,13,14 前面提到的 CTT 益处是在 5 年的随访中观察到的，然而，最早 12 个月的风险降低程度等于随后 4 年的累积降低。 7 在 FOURIER 试验的一项子分析中，与远期（>12 个月）MI 患者相比，通过将 Evolocumab 与最大耐受他汀类药物联合使用来强化 LDL-C 降低导致近期（≤12 个月）MI 患者的风险降低更大； CV 死亡、MI 或中风的 RRR 分别为 25% 和 15%）。15 合理的是，当绝对风险更高时，强化预防措施的绝对收益最大化。 有争议的是，在 AMI 后立即开始联合降低 LDL-C 治疗比危及超过三分之二的患者更合适，这些患者在等待确定后续适应症的脆弱时期未能达到 LDL-C 目标。上访问。 这对于基线 LDL-C 高的患者来说尤其令人担忧，这些患者预计无法单独使用他汀类药物达到目标。 1,2 EVOPACS 研究“Evolocumab 用于早期降低急性冠状动脉综合征患者的低密度脂蛋白胆固醇水平”测试了单独使用阿托伐他汀 40 mg 与联合使用阿托伐他汀 40 mg 和 PCSK9 Evolocumab 420 mg 在指数住院期间开始并在 4 周后重复。 9 在 8 周的时间间隔内，阿托伐他汀组的 LDL-C 降低了 35.4%，而 Evolocumab + 阿托伐他汀组的 LDL-C 降低了 77.1%（从 3.42±0.94 mmol/L 到 2.06±0.63 和从 3.61±1.00 mmol/L 至 0.79±0.46 分别）。 值得一提的是，到 8 周的随访时间，LDL-C < 70 mg/dl (1.8 mmol/L) 的发生率在他汀类药物单一疗法中仅为 37.6%，而在联合治疗组中这一比例为 95.7%。 9 尽管 PCSK9 抑制剂在降低 LDL-C 方面具有高效力，但 ACC 将其描述为价格过高且在当代价格中不符合成本效益。 2 Ezetimibe 是一种非常实惠的药物，通过作用于 Nieman-pick C1 like1 蛋白来抑制外源性胆固醇的吸收。 它是一种安全且耐受性良好的药物，在中度肾或肝功能障碍时无需减少或调整剂量。 由于作用于不同的铰链点，依折麦布与他汀类药物相辅相成，可进一步降低 20% 的血清 LDL-C 水平。 16,17 当前的 ACC 2018 年胆固醇管理指南给出了 (I) 级证据 (B)，即 ASCVD 患者被认为处于极高风险并考虑使用 PCSK9 抑制剂，应接受最大耐受的他汀类药物和依折麦布。 2 在 IMPROVE-IT 中，“改善结果的减少：Vytorin 疗效国际试验”，在 ACS 和 LDL-C > 125 mg/dl 的患者中，与单独使用辛伐他汀 40 mg 相比，将依折麦布加入辛伐他汀 40 mg 可将 MACE 降低 6.4%。 17 虽然这样的结果有利于在 ACS 后将依泽替米贝与他汀类药物联合使用，但 40 毫克剂量的辛伐他汀是一种中等强度的他汀类药物，强烈不建议增加至 80 毫克。 1,2 此外，辛伐他汀的特点是存在多种药物间相互作用，与目前更常用的阿托伐他汀和鲁伐他汀相比，这一问题增加了副作用、不耐受以及因此中断治疗的机会。 2,16 与目前开始他汀类药物单药治疗并将强化治疗推迟数周至数月直至时间的做法相比，AMI 患者预先联合使用高强度他汀类药物和依折麦布是安全且负担得起的，在实现 LDL-C 目标和减少不良事件方面可能更有效的后续行动。

工作目的 评估 AMI 后早期启动依折麦布联合他汀类药物治疗与他汀类药物单一疗法相比的安全性和有效性。

伦理考虑 本研究应在伦理委员会批准后启动。 在参加研究之前，将从符合条件的参与者那里获得知情同意书。 患者将完全了解参与的好处和潜在的不利影响。 如果出现任何问题或投诉，他们将获得快捷方式（通过研究团队直接联系）。 将与患者彻底讨论任何使用过的药物可能产生的副作用，以便及早发现并迅速向研究团队报告。 将告知患者后续访问的时间表以及研究规定的实验室检查。 患者的身份和数据是完全保密的，不会透露给主治医生。 所有临床、实验室数据和基因测试数据都将完全保密。 用于分析的数据和实验室结果在提供给统计团队之前将被匿名化，因此研究结果将没有任何个人数据。

方法 I. 研究设计 一项前瞻性随机对照研究。 二。 研究设置和地点 本研究将在阿斯旺心脏中心、Magdi Yacoub 基金会进行并得到其全力支持。

研究人员与行业没有任何联系，没有（也不会）从任何赞助商那里获得资金或支持。

三、研究人群 因急性心肌梗塞而就诊的患者（包括 STEMI 和 NSTEMI）。 诊断将取决于临床表现、十二导联心电图、心脏生物标志物和超声心动图，当根据心肌梗死的第 4 个通用定义建议对诊断存疑时。 18 四、 合格标准 因 AMI 就诊的患者可能无法通过他汀类药物单一疗法达到 LDL-C 目标。

一、纳入标准

• 年龄超过 18 岁。 男女都有资格。
• 症状出现后 48 小时内的急性心肌梗死（STEMI 或 NSTEMI）。

• 对于那些没有持续进行降脂治疗的人，基线 LDL-C 高于 125 mg/dl；或高于 100 mg/dl，适用于中等强度他汀类药物治疗依从性（≥ 90 天）的患者。

  2.排除标准

• 拒绝参与研究。
• 证明对先前使用的他汀类药物不耐受。
• 有不允许同时安全使用他汀类药物的条件（或服用药物）。 [如接受环孢素-吉非罗齐-帕唑帕尼-替拉那韦-伊曲康唑-酮康唑的患者]
• 那些已经遵守高强度他汀类药物的人。
• 那些已经服用他汀类药物加非他汀类药物 (ezetimibe-PCSK9i-BAS) 的人。
• 已知的家族性血脂异常或 TG > 500 mg/dl 或 LDL-C > 190 mg/dl，这高度提示家族或继发性原因。

• 在接下来的 12 个月内怀孕或计划怀孕。 【育龄期女性相关】 五、留学程序

  1. 随机化 在出现症状后的 48 小时内，将使用计算机生成的序列以 1:1 的方式随机化，以将符合条件的患者分配到其中一个；他汀类药物单一疗法（接受阿托伐他汀 80 毫克）或他汀类药物联合治疗（接受阿托伐他汀 80 毫克 + 依折麦布 10 毫克）。
  2. 研究方案 将在 AMI 发作后 48 小时内检查基线脂质谱。 如果非空腹结果中的甘油三酯 > 400 mg/dl，将要求进行空腹血脂分析。 在解释研究方案并获得书面知情同意书后，将招募符合条件的患者。 将提供用于遗传分析的静脉血样本，以进行尖端的下一代测序，以研究 ATP 结合盒 (ABC) A1、G5、G8 和 CYP450 型的遗传等位基因，并将亚型变异与他汀类药物的反应性和功效相关联，以实现 LDL- C 目标。 基因测序将使用高通量测序仪进行。

AMI 的管理将根据最新指南的建议，包括介入和医学方面。 他汀单药治疗组将接受阿托伐他汀 80 mg 每日一次作为降脂疗法，而联合治疗组将接受阿托伐他汀 80 mg 加依折麦布 10 mg 每日一次。 为确保盲法和依从性，将在 12 个月的研究期间免费为参与者提供 2 种不同颜色的脂质控制包装。 在单独的他汀类药物手臂中，两只手臂都含有阿托伐他汀 40 毫克片剂，而对于联合手臂，其中一只手臂含有阿托伐他汀/依泽替米贝 40/10 毫克片剂，另一只手臂含有阿托伐他汀 40 毫克片剂。 将指导患者在晚上从每个包装中取出 1 片。

除 LDL-C 管理外，生活方式干预和所有其他指南指导的药物治疗 (GDMT) 将在两组中同等实施。 作为 AHC 一般实践的一部分，研究团队将整合有关生活方式干预和所有其他 GDMT 依从性的建议，但不会提供这些建议。

将在基线和研究的 6 周时测试 Hs-CRP、ALT、CK 和血脂谱。 重复这些或订购任何其他实验室检查将被允许在任何其他被认为有临床指征的时间进行。 在 6 周的随访中未达到目标 LDL-C 水平的他汀类药物单药治疗组的患者除了他们的治疗方案（根据当前最佳实践指南）外，还将被开具依折麦布处方，但仍将被标记为初始单药治疗组。

参与者将在 6 周、6 个月和 1 年时进行临床随访。 然而，他们将被指示在任何相关的临床投诉或紧急情况下联系研究团队。 Magdi Yacoub 基金会全权负责管理由研究药物引起（或与之相关）的任何临床并发症或不良事件。 研究结束后（1 年），将根据 AHC 机构政策向参与者提供定期随访预约。

六。研究成果

1. 主要结果

   • 根据 ACC 指南（<70 mg/dl）每 6 周达到所需 LDL-C 目标的患者百分比。 （疗效终点）
   • 没有丙氨酸转氨酶升高 (ALT) 超过参考上限 3 倍或与 CK 升高相关的肌肉疼痛超过参考上限 4 倍。 （安全端点）

2. 次要结果

   • 从基线水平降低 > 50% 并达到 <70 mg/dl LDL-C 水平至 6 周间隔的患者百分比。
   • 从基线到 6 周间隔的 LDL-C 降低百分比。
   • 高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP) 从基线到 6 周间隔的减少。
   • 关联他汀类药物降低 LDL-C 和/或导致他汀类药物对 ABC 类型 A1、G5 和 G8 以及 CYP450 的遗传等位基因的不良反应的疗效，这些等位基因被认为会影响他汀类药物的药代动力学和药效学。
   • 1 年无 MACE 生存率（心血管死亡；非致命性 MI；ACS 住院、紧急计划外血运重建和脑血管中风）。

统计分析 I. 样本量 样本量是使用 MedCalc 统计软件 19.0.4 版（MedCalc Software, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2019) 将 1 类错误的边际调整为 0.05，并利用 90% 的研究能力。 达到 LDL-C 目标的他汀类药物单药治疗患者的预期比例调整为 50%（EVOPACS 9 的对照组为 37.6%），我们预计该比例在联合治疗组为 70%。 因此，建议以 1:1 的方式随机抽取至少 268 名患者作为样本。 研究小组计划将 500 名患者分成两组，每组 250 名。

二。统计分析 社会科学统计软件包 (SPSS) 软件，Microsoft Windows 版本 22（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）将用于数据分析。 分类数据将以频率和百分比（n（%））表示，它们之间的相关性将通过卡方检验进行分析。 将使用 Shapiro-Wilk 检验检查连续数据的正态性，并酌情以平均值（标准差）或中位数（四分位数间距）表示。 将使用单向方差分析 (ANOVA) 分析连续数据。 重复测量将使用方差分析 (ANOVA) 对重复测量进行分析，并使用 Tukey 和 Bonferroni 检验进行事后成对比较。 小于 0.05 的概率 p 值将被视为具有统计显着性。