Ezetimibe-gebruik vroeg na acuut myocardinfarct, "EzAMI-onderzoek" (EzAMI)

Invoering:

Na een ernstig voorval van "atherosclerotische cardiovasculaire ziekte" ASCVD, zoals een beroerte of "acuut myocardinfarct" AMI, wordt in de beste klinische richtlijnen sterk aanbevolen om snel te starten met een hoge intensiteit statinetherapie voor secundaire preventie van terugkerende gebeurtenissen.1-4 Vanwege de plaquestabiliserende effecten, pleotrope ontstekingsremmende effecten, naast de "Low Density Lipoprotein-Cholesterol" LDL-C-verlagende effecten, kregen statines de hoogste niveaus van aanbevelingen in deze settings.5,6 We leerden van de Cholesterol Treatment Trialist "CTT"-samenwerking door 170.000 gevallen uit 26 onderzoeken te bestuderen, dat de omvang van de LDL-C-verlaging wordt vertaald in een evenredige vermindering van bijwerkingen.7 Er werd vastgesteld dat elke verlaging van LDL-C met 1 mmol/L (38,8 mg/dl) gepaard gaat met 22% van de ernstige vasculaire gebeurtenissen (AMI-overlijden-beroerte-elke revascularisatie); 23% bij ernstige ongunstige coronaire gebeurtenissen; 20% bij sterfgevallen door coronaire hartziekte; 17% in het totale aantal beroertes en met 10% in het totale aantal sterfgevallen.7 Vandaar dat richtlijnen voor secundaire preventie van ASCVD duidelijk instrueren voor een agressieve verlaging van LDL-C met ten minste 50% van de uitgangswaarden en tot niveaus <70 mg/dl of < 55 mg/dl voor respectievelijk ACC- of ESC-richtlijnen.1,2 Desalniettemin werd in beide richtlijnen geïnstrueerd om monotherapie met statines te starten na het indexgebeurtenis, en om andere middelen toe te voegen (voornamelijk Ezetimibe of PCSK9i) als doelen niet werden gevonden in follow-ups.1,2 Van statines met hoge intensiteit als monotherapie wordt verwacht dat volgens de ESC- en ACC-richtlijnen1,2 de LDL-C-waarden met ongeveer 50% worden verlaagd, terwijl volgens de NICE-richtlijnen4 met 40%. De meeste rapporten uit praktijkervaringen lieten echter vrij vaak niet meer dan 35% tot 40% reducties zien.8,9 Het niet bereiken van de beoogde LDL-C-waarden komt dus vrij veel voor, en komt uiteraard vaker voor bij hogere baseline LDL-C-waarden. In de gepubliceerde gegevens uit het PINNACLE-register waarbij 1,9 miljoen patiënten met ASCVD betrokken waren, kon slechts 31,9% van degenen die monotherapie met statines kregen een LDL-C <70 mg/dl bereiken.10 Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd in de NHANES-, EUROASPIRE- en GOULD-registers.8,11,12 Er is veel bewijs dat de vroege periode na een ASCVD-gebeurtenis de meest kwetsbare periode is voor terugkerende gebeurtenissen.7,13,14 De eerder genoemde voordelen bij CTT werden gedurende 5 jaar follow-up waargenomen, maar de omvang van de risicoreductie in de eerste 12 maanden was gelijk aan de cumulatieve reductie in de volgende 4 jaar.7 In een subanalyse van de FOURIER-studie resulteerde een intensivering van de LDL-C-verlaging door het combineren van Evolocumab met maximaal getolereerde statines in een grotere risicoreductie bij mensen met een recent (≤12 maanden) MI in vergelijking met degenen met een ver (>12 maanden) MI; met een RRR voor CV overlijden, MI of beroerte van 25% versus 15%).15 Het is aannemelijk dat het absolute voordeel van geïntensiveerde preventieve maatregelen wordt gemaximaliseerd wanneer het absolute risico groter is. Men zou kunnen stellen dat het starten van gecombineerde LDL-c-verlagende therapieën direct na een AMI passender zou zijn dan het in gevaar brengen van meer dan tweederde van de patiënten die er niet in zouden slagen hun LDL-c-doelen te bereiken tijdens zo'n kwetsbare periode in afwachting van het vaststellen van de indicatie in de volgende fase. bezoeken op. Dit is met name van belang bij patiënten met een hoog LDL-C-uitgangspunt waarvan verwacht wordt dat ze hun doelen niet zullen bereiken met statines alleen.1,2 De EVOPACS-studie, "Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes", testte alleen atorvastatine 40 mg in vergelijking met een combinatie van atorvastatine 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg startte tijdens indexhospitaalopname en werd na 4 weken herhaald.9 Met een interval van 8 weken was het LDL-C verlaagd met 35,4% in de atorvastatinegroep vergeleken met 77,1% in de evolocumab + atorvastatinegroep (van 3,42 ± 0,94 mmol/L naar 2,06 ± 0,63 en van 3,61 ± 1,00 mmol/L tot 0,79 ± 0,46 respectievelijk). Vermeldenswaard is dat tegen de 8 weken follow-up het bereiken van LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) slechts voorkwam bij 37,6% in de monotherapie met statines vergeleken met 95,7% in de combinatie-arm.9 Ondanks de hoge potentie van PCSK9-remmers bij LDL-C-reductie, beschrijft de ACC ze als te duur en niet kosteneffectief in de huidige prijzen.2 Ezetimibe is een zeer betaalbaar middel dat exogene cholesterolabsorptie remt door in te werken op Nieman-pick C1 like1-eiwit. Het is een veilig en goed verdragen geneesmiddel dat geen dosisverlaging of aanpassing behoeft bij matige nier- of leverdisfunctie. Omdat Ezetimibe op verschillende scharnierpunten werkt, werkt het aanvullend op statines en leidt het tot een verdere verlaging van de LDL-C-spiegels in het serum met 20%.16,17 De huidige ACC 2018-richtlijnen voor cholesterolbeheer gaven een klasse (I) niveau van bewijs (B) dat patiënten met ASCVD die geacht worden een zeer hoog risico te lopen en in aanmerking komen voor PCSK9-remmers, maximaal getolereerde statines en ezetimibe zouden moeten krijgen.2 In de IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", verminderde de toevoeging van Ezetimibe aan Simvastatine 40 mg MACE met 6,4% in vergelijking met simvastatine 40 mg alleen bij patiënten met ACS en LDL-C > 125 mg/dl.17 Hoewel dergelijke resultaten in het voordeel zijn van het combineren van Ezetimibe met statines na ACS, is simvastatine in een dosis van 40 mg toch een statine met matige intensiteit en wordt optitratie naar 80 mg sterk afgeraden.1,2 Bovendien wordt simvastatine gekenmerkt door meerdere interacties tussen geneesmiddelen, een probleem dat de kans op bijwerkingen, intolerantie en dus stopzetting van de behandeling verhoogde in vergelijking met de momenteel vaker gebruikte atorvastatine en rusovastatine.2,16 Omdat het veilig en betaalbaar is, zou een combinatie van statine met hoge intensiteit plus ezetimibe bij AMI-patiënten effectiever kunnen zijn bij het bereiken van LDL-C-doelen en het verminderen van bijwerkingen in vergelijking met de huidige praktijk van het starten van monotherapie met statines en het uitstellen van intensivering van weken tot maanden tot het moment van opvolging.

Doel van het werk Evalueer de veiligheid en werkzaamheid van het starten van gecombineerde ezetimibe plus statinetherapie in vergelijking met statinemonotherapie kort na een AMI.

Ethische overwegingen Het onderzoek wordt gestart na goedkeuring door de ethische commissie. Geïnformeerde toestemmingen zullen worden verkregen van in aanmerking komende deelnemers voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Patiënten zullen volledig georiënteerd zijn op de voordelen en mogelijke nadelige effecten door deelname. Ze krijgen een snelkoppeling (via het directe contact van het studieteam) in het geval er zich problemen of klachten voordoen. Mogelijke bijwerkingen van elk van de gebruikte medicijnen zullen grondig met de patiënten worden besproken voor vroege identificatie en snelle rapportage aan het onderzoeksteam. Patiënten zullen worden geïnformeerd over het schema van vervolgbezoeken en over het door de studie voorgeschreven laboratoriumonderzoek. De identiteit en gegevens van patiënten zijn volledig vertrouwelijk en worden alleen aan behandelende artsen bekendgemaakt. Alle klinische gegevens, laboratoriumgegevens en gegevens van genetische tests worden volledig vertrouwelijk behandeld. Gegevens voor analyse en laboratoriumresultaten worden geanonimiseerd voordat ze aan het statistische team worden gegeven, en dus zullen de onderzoeksresultaten geen persoonlijke gegevens bevatten.

Methodologie I. Onderzoeksopzet Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie. II. Studiesetting en locatie De studie wordt uitgevoerd in en wordt volledig ondersteund door Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

De onderzoekers hebben geen banden met de industrie, hebben (en zullen) geen fondsen of steun ontvangen van sponsors.

III. Studiepopulatie Patiënten met een acuut myocardinfarct (zowel STEMI als NSTEMI zijn inbegrepen). De diagnose zal afhangen van de klinische presentatie, twaalfafleidingen ECG, cardiale biomarkers en echocardiografie wanneer de diagnose twijfelachtig is, zoals aanbevolen door de 4e universele definitie van myocardinfarct.18 IV. Criteria voor geschiktheid Patiënten met een AMI die waarschijnlijk hun LDL-C-streefcijfers niet halen met monotherapie met statines.

1. Inclusiecriteria

• Leeftijd ouder dan 18 jaar. Beide geslachten komen in aanmerking.
• Acuut myocardinfarct (STEMI of NSTEMI) binnen 48 uur na het begin van de symptomen.

• Baseline LDL-C hoger dan 125 mg/dl voor diegenen die geen consistente lipidenverlagende therapie kregen; of hoger dan 100 mg/dl voor degenen die therapietrouw waren (≥ 90 dagen) met statinetherapie met matige intensiteit.

  2. Uitsluitingscriteria

• Weigering om deel te nemen aan het onderzoek.
• Bewezen intolerantie voor statines bij eerder gebruik.
• Aandoeningen hebben (of medicijnen gebruiken) waardoor gelijktijdig gebruik van veilige statines niet mogelijk is. [zoals patiënten die Cyclosporine - Gemfibrozil - Pazopanib - Tipranavir - Itraconazol - Ketoconazol krijgen]
• Degenen die al voldoen aan hoge intensiteit statines.
• Degenen die al statines gebruiken plus een niet-statinemiddel (ezetimibe-PCSK9i-BAS).
• Bekende familiale dyslipidemie of met TG>500 mg/dl of LDL-C>190 mg/dl die zeer suggestief zijn voor familiale of secundaire oorzaken.

• Zwanger of overweegt zwangerschap in de volgende 12 maanden. [relevant voor vrouwen in de vruchtbare periode] V. Studieprocedures

  1. Randomisatie Binnen 48 uur na het begin van de symptomen zal een door de computer gegenereerde reeks worden gebruikt voor randomisatie op een 1:1-manier om in aanmerking komende patiënten toe te wijzen aan: statine monotherapie (krijgt atorvastatine 80 mg) of statines-ezetimibe combinatie (krijgt atorvastatine 80 mg + ezetimibe 10 mg).
  2. Onderzoeksprotocol Binnen 48 uur na het begin van de AMI zal een baseline lipidenprofiel worden gecontroleerd. Er zal een nuchter lipidenprofiel worden besteld als de triglyceriden > 400 mg/dl waren in de niet-nuchtere resultaten. In aanmerking komende patiënten zullen worden geworven na uitleg van het onderzoeksprotocol en het verkrijgen van een schriftelijke geïnformeerde toestemming. Er zal een veneus bloedmonster voor genetische analyse worden verstrekt om hypermoderne sequencing van de volgende generatie uit te voeren om te onderzoeken op genetische allelen van ATP-bindingscassette (ABC) typen A1, G5, G8 en CYP450 en om isovormvarianten te correleren met de responsiviteit en werkzaamheid van statines om LDL- te bereiken C-doelen. Genetische sequencing zal worden uitgevoerd met behulp van high-throughput sequencers.

Het beheer van de AMI zal plaatsvinden volgens de aanbevelingen van de meest recente richtlijnen, met inbegrip van zowel de interventionele als de medische aspecten. De arm met statinemonotherapie krijgt eenmaal daags 80 mg atorvastatine als hun lipidenverlagende therapie, vergeleken met de arm met combinatietherapie die eenmaal daags 80 mg atorvastatine plus 10 mg ezetimibe krijgt. Om verblinding en naleving te garanderen, krijgen de deelnemers gedurende de 12 maanden van het onderzoek gratis 2 verschillend gekleurde verpakkingen voor lipidecontrole. In de arm met alleen statines zullen beide atorvastatine 40 mg-tabletten bevatten, terwijl voor de combinatie-arm een ​​van hen atorvastatine/ezetimibe 40/10 mg zal bevatten en de andere atorvastatine 40 mg-tabletten zal zijn. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om 's avonds 1 tablet uit elke verpakking in te nemen.

Afgezien van LDL-C-management, zullen leefstijlinterventies en alle andere op richtlijnen gerichte medische therapie (GDMT) gelijkelijk worden geïmplementeerd in beide armen. Het onderzoeksteam zal, als onderdeel van de huisartsenpraktijk in het AHC, adviezen voor naleving van leefstijlinterventies en alle andere GDMT consolideren, maar niet verstrekken.

Hs-CRP, ALT, CK en lipidenprofiel zullen worden getest bij baseline en na 6 weken van het onderzoek. Het herhalen van deze of het bestellen van andere laboratoriumonderzoeken is toegestaan ​​op elk ander moment dat klinisch geïndiceerd wordt geacht. Patiënten in de groep met statinemonotherapie die bij de follow-up van 6 weken de beoogde LDL-C-waarden niet bereiken, krijgen ezetimibe voorgeschreven als aanvulling op hun regime (volgens de huidige richtlijnen voor beste praktijken), maar blijven gelabeld als initiële monotherapiegroep.

Deelnemers krijgen een klinisch vervolgbezoek na 6 weken, 6 maanden en vervolgens na 1 jaar. Ze zullen echter worden geïnstrueerd om contact op te nemen met het onderzoeksteam bij elke relevante klinische klacht of noodgeval. Stichting Magdi Yacoub is volledig verantwoordelijk voor het beheer van alle klinische complicaties of bijwerkingen die het gevolg zijn van (of verband houden met) het onderzoeksmiddel. Na afloop van de studie (1 jaar) krijgen de deelnemers de reguliere vervolgafspraken aangeboden volgens het AHC-instellingsbeleid.

VI. Studie resultaten

1. Primaire uitkomst

   • Percentage patiënten dat de vereiste LDL-C-doelen bereikt volgens de ACC-richtlijnen (<70 mg/dl) met een interval van 6 weken. (Werkzaamheidseindpunt)
   • Vrij zijn van alaninetransaminaseverhoging (ALT) van meer dan 3 maal de bovenreferentiegrens OF spierpijn geassocieerd met CK-verhoging van meer dan 4 maal de bovenreferentiegrens. (Veiligheidseindpunt)

2. Secundaire uitkomsten

   • Percentage patiënten dat > 50% vermindering bereikt ten opzichte van baseline en tot een niveau < 70 mg/dl LDL-C met een interval van 6 weken.
   • Percentage LDL-C-verlaging vanaf baseline tot interval van 6 weken.
   • Vermindering van hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP) vanaf de basislijn tot een interval van 6 weken.
   • Correlerende werkzaamheid van statines om LDL-C te verlagen en/of statinegerelateerde bijwerkingen te veroorzaken voor genetische allelen van ABC-typen A1, G5 en G8 en CYP450 waarvan wordt aangenomen dat ze de farmacokinetiek en farmacodynamiek van statines beïnvloeden.
   • MACE-vrije overleving na 1 jaar (cardiovasculair overlijden; niet-fataal MI; ziekenhuisopname voor ACS, dringende ongeplande revascularisatie en cerebrovasculaire beroerte).

Statistische analyse I. Steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend met behulp van MedCalc Statistical Software versie 19.0.4 (MedCalc Software, Oostende, België; https://www.medcalc.org; 2019) met een aanpassingsmarge voor type 1-fouten als 0,05 en een studievermogen van 90%. Het verwachte percentage patiënten op statinemonotherapie dat LDL-C-doelen bereikte, werd bijgesteld naar 50% (het was 37,6% in de controle-arm van EVOPACS 9) en we verwachtten dat dit percentage 70% zou zijn in de combinatiegroep. Dienovereenkomstig werd een minimale steekproef van 268 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voorgesteld. De onderzoeksgroep was van plan om een ​​steekproef van 500 patiënten te nemen in 2 groepen van elk 250.

II. Statistische analyse Statistisch pakket voor software voor sociale wetenschappen (SPSS), versie 22 voor Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, VS) zal worden gebruikt voor gegevensanalyse. Categorische gegevens zullen worden gepresenteerd als frequentie en percentages (n (%)) en onderlinge correlaties zullen worden geanalyseerd door middel van een chi-kwadraattoets. Continue gegevens worden gecontroleerd op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk-test en worden weergegeven als gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielbereik), al naar gelang het geval. Continue gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van one-way variantieanalyse (ANOVA). Herhaalde metingen zullen worden geanalyseerd met behulp van variantieanalyse (ANOVA) voor herhaalde metingen met post-hoc paarsgewijze vergelijkingen met behulp van de Tukey- en Bonferroni-tests. Een kans p-waarde kleiner dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.