Užívání ezetimibu časně po akutním infarktu myokardu, "EzAMI Trial" (EzAMI)

Úvod:

Po závažné příhodě „aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění“ ASCVD, jako je mrtvice nebo „akutní infarkt myokardu“ AIM, klinická doporučení osvědčených postupů důrazně doporučují rychlé zahájení vysoce intenzivní terapie statiny pro sekundární prevenci rekurentních příhod.1-4 Díky svým stabilizačním účinkům na plak, pleotropním protizánětlivým účinkům, kromě účinku na snížení LDL-C „Low Density Lipoprotein-Cholesterol“, získaly statiny nejvyšší úrovně doporučení v těchto podmínkách.5,6 Ze spolupráce Cholesterol Treatment Trialist "CTT" jsme se při studiu 170 000 případů z 26 studií dozvěděli, že velikost snížení LDL-C se promítá do úměrného snížení nežádoucích účinků.7 Bylo zjištěno, že každé snížení LDL-C o 1 mmol/l (38,8 mg/dl) je paralelní s 22 % u velkých cévních příhod (AMI-smrt-mrtvice-jakákoli revaskularizace); 23 % u závažných nežádoucích koronárních příhod; 20 % úmrtí na onemocnění koronárních tepen; 17 % na celkové cévní mozkové příhodě a o 10 % na celkovém počtu úmrtí.7 Proto v sekundární prevenci ASCVD pokyny jasně nařizují agresivní snížení LDL-C alespoň o 50 % výchozích hodnot a na hladiny <70 mg/dl nebo < 55 mg/dl pro směrnice ACC resp. ESC.1,2 Nicméně obě doporučení nařizovala zahájit monoterapii statiny po indexové příhodě a přidat další látky (hlavně; Ezetimib nebo PCSK9i), pokud nebyly zjištěny cíle, v následných kontrolách.1,2 Podle doporučení ESC a ACC1,2 se očekává, že statiny vysoké intenzity jako monoterapie sníží hladiny LDL-C asi o 50 %, zatímco podle doporučení NICE4 o 40 %. Většina zpráv z reálného života však poměrně často neodhalila více než 35% až 40% snížení.8,9 Selhání při dosahování cílových hladin LDL-C je tedy poměrně časté a zjevně je častější u vyšších výchozích hladin LDL-C. V datech publikovaných z registru PINNACLE zahrnujících 1,9 milionu pacientů s ASCVD mohlo pouze 31,9 % pacientů na monoterapii statiny dosáhnout LDL-C < 70 mg/dl.10 Podobné výsledky byly hlášeny v registrech NHANES, EUROASPIRE a GOULD.8,11,12 Existuje velké množství důkazů, že časné období po příhodě ASCVD je nejzranitelnějším obdobím pro opakující se příhody.7,13,14 Výše uvedené přínosy u CTT byly pozorovány během 5 let sledování, přesto se rozsah snížení rizika v prvních 12 měsících rovnal kumulativnímu snížení v následujících 4 letech.7 V dílčí analýze ze studie FOURIER vedlo intenzivnější snížení LDL-C kombinací Evolocumabu s maximálně tolerovanými statiny k většímu snížení rizika u pacientů s nedávným (≤ 12 měsíců) IM ve srovnání s pacienty se vzdáleným (> 12 měsíců) IM; s RRR pro KV úmrtí, IM nebo cévní mozkovou příhodu 25 % vs 15 %).15 Je pravděpodobné, že absolutní přínos intenzivnějších preventivních opatření je maximalizován, když je absolutní riziko vyšší. Lze polemizovat o tom, že zahájit kombinovanou terapii snižující hladinu LDL-C okamžitě po AIM by bylo vhodnější než ohrozit více než dvě třetiny pacientů, kteří by nedosáhli cílů LDL-C v tak zranitelném období, kdy by čekali na stanovení indikace v následujícím období. až návštěvy. To je zvláště důležité u pacientů s vysokou výchozí hodnotou LDL-C, u kterých se očekává, že nedosáhnou cílů se samotnými statiny.1,2 Studie EVOPACS „Evolocumab pro časné snížení hladin LDL-cholesterolu u pacientů s akutním koronárním syndromem“ testovala samotný atorvastatin 40 mg ve srovnání s kombinací atorvastatinu 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg začal během indexové hospitalizace a opakoval se po 4 týdnech.9 V intervalu 8 týdnů byl LDL-C snížen o 35,4 % ve skupině s atorvastatinem ve srovnání se 77,1 % ve skupině Evolocumab + atorvastatin (z 3,42 ± 0,94 mmol/l na 2,06±0,63 a od 3,61±1,00 mmol/l na 0,79±0,46 respektive). Stojí za zmínku, že do 8 týdnů sledování bylo dosažení LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) dosaženo pouze u 37,6 % v monoterapii statiny oproti 95,7 % v kombinované větvi.9 Navzdory vysoké účinnosti inhibitorů PCSK9 při snižování LDL-C je ACC popisuje jako předražené a za současné ceny neefektivní.2 Ezetimib je velmi cenově dostupné činidlo, které inhibuje exogenní absorpci cholesterolu působením na protein Nieman-pick C1 like1. Jedná se o bezpečný a dobře tolerovaný lék, který nevyžaduje snížení nebo úpravu dávky u středně těžké renální nebo jaterní dysfunkce. Ezetimib působí v různých kloubních bodech aditivně ke statinům a vede k dalšímu 20% snížení hladin LDL-C v séru.16,17 Současné pokyny ACC 2018 pro léčbu cholesterolu poskytly třídu (I) úroveň důkazu (B), že pacienti s ASCVD, u nichž bylo posouzeno velmi vysoké riziko a jsou zvažováni pro léčbu inhibitory PCSK9, by měli dostávat maximálně tolerované statiny a ezetimib.2 V IMPROVE-IT, „IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial“, přidání Ezetimibu k Simvastatinu 40 mg snížilo MACE o 6,4 % ve srovnání se samotným Simvastatinem 40 mg u pacientů s AKS a LDL-C > 125 mg/dl.17 Ačkoli takové výsledky svědčí ve prospěch kombinace ezetimibu se statiny po AKS, přesto je simvastatin v dávce 40 mg statin střední intenzity a titrace na 80 mg se důrazně nedoporučuje.1,2 Simvastatin se navíc vyznačuje četnými lékovými interakcemi, což je problém, který zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků, intolerance a tím i přerušení léčby ve srovnání se v současnosti častěji používaným atorvastatinem a rusovastatinem.2,16 Vzhledem k tomu, že je bezpečná a cenově dostupná, může být počáteční kombinace statinu vysoké intenzity a ezetimibu u pacientů s AIM účinnější při dosahování cílů LDL-C a snižování nežádoucích příhod ve srovnání se současnou praxí zahájení monoterapie statiny a odkládání intenzifikace týdny až měsíce na dobu následného sledování.

Cíl práce Zhodnotit bezpečnost a účinnost zahájení kombinované terapie ezetimibem a statiny ve srovnání s monoterapií statiny časně po AIM.

Etická hlediska Studie bude zahájena po schválení etickou komisí. Před zařazením do studie budou od způsobilých účastníků získány informované souhlasy. Pacienti budou plně orientováni na přínosy a potenciální nepříznivé účinky účasti. V případě jakýchkoli problémů nebo stížností jim bude poskytnut zkrácený přístup (prostřednictvím přímého kontaktu studijního týmu). Možné vedlejší účinky kteréhokoli z používaných léků budou důkladně prodiskutovány s pacienty za účelem včasné identifikace a rychlého nahlášení výzkumnému týmu. Pacienti budou informováni o harmonogramu následných návštěv ao laboratorním zpracování diktované studií. Totožnost a údaje pacientů jsou zcela důvěrné a nebudou sděleny kromě ošetřujících lékařů. Se všemi klinickými, laboratorními údaji a údaji z genetických testů bude nakládáno s naprostou důvěrností. Data pro analýzu a laboratorní výsledky budou před předáním statistickému týmu anonymizována, a výsledky studie tak nebudou obsahovat žádné osobní údaje.

Metodika I. Design studie Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie. II. Prostředí a umístění studie Studie bude provedena v Asuánském srdečním centru, Magdi Yacoub Foundation a bude plně podporována.

Výzkumníci nemají žádné vazby na průmysl, neobdrželi (a nedostanou) finanční prostředky ani podporu od žádných sponzorů.

III. Populace ve studii Pacienti s akutním infarktem myokardu (zahrnuty jsou STEMI i NSTEMI). Diagnóza bude záviset na klinickém obrazu, dvanáctisvodovém EKG, srdečních biomarkerech a echokardiografii, pokud je diagnóza nejistá, jak doporučuje 4. univerzální definice infarktu myokardu.18 IV. Kritéria způsobilosti Pacienti s AIM, kteří pravděpodobně nedosáhnou cílů LDL-C při monoterapii statiny.

1. Kritéria zařazení

• Věk více než 18 let. Obě pohlaví jsou způsobilá.
• Akutní infarkt myokardu (STEMI nebo NSTEMI) do 48 hodin od nástupu příznaků.

• Výchozí LDL-C nad 125 mg/dl u těch, kteří nebyli na konzistentní hypolipidemické léčbě; nebo vyšší než 100 mg/dl u těch, kteří vyhověli (≥ 90 dnů) na středně intenzivní terapii statiny.

  2. Kritéria vyloučení

• Odmítnutí účasti ve studii.
• Prokázaná intolerance statinů při předchozím užívání.
• Stavy (nebo užívání léků), které by neumožňovaly současné bezpečné užívání statinů. [jako jsou pacienti užívající cyklosporin - gemfibrozil - pazopanib - tipranavir - itrakonazol - ketokonazol]
• Ti, kteří již dodržují vysoce intenzivní statiny.
• Ti, kteří již užívají statiny plus nestatinovou látku (ezetimib-PCSK9i-BAS).
• Známá familiární dyslipidémie nebo s TG > 500 mg/dl nebo LDL-C > 190 mg/dl, což vysoce naznačuje familiární nebo sekundární příčiny.

• Těhotná nebo uvažující o těhotenství v následujících 12 měsících. [relevantní pro ženy ve fertilním věku] V. Studijní postupy

  1. Randomizace Do 48 hodin od nástupu příznaků bude k randomizaci v poměru 1:1 použita počítačově generovaná sekvence, aby se způsobilí pacienti zařadili do jedné z nich; statin v monoterapii (bude dostávat atorvastatin 80 mg) nebo kombinaci statiny-ezetimib (bude dostávat atorvastatin 80 mg + ezetimib 10 mg).
  2. Protokol studie Základní lipidový profil bude zkontrolován do 48 hodin od nástupu AIM. Lipidový profil nalačno bude objednán, pokud triglyceridy byly > 400 mg/dl ve výsledcích bez hladovění. Vhodní pacienti budou vybráni po vysvětlení protokolu studie a získání písemného informovaného souhlasu. Bude poskytnut vzorek žilní krve pro genetickou analýzu za účelem provedení špičkového sekvenování nové generace za účelem vyšetření genetických alel ATP Binding Cassette (ABC) typů A1, G5, G8 a CYP450 a korelaci izoformních variant s citlivostí a účinností statinů k dosažení LDL- C cíle. Genetické sekvenování bude provedeno pomocí vysoce výkonných sekvenátorů.

Léčba AIM bude v souladu s nejnovějšími doporučeními směrnic zahrnujících jak intervenční, tak lékařské aspekty. Rameno statinové monoterapie bude dostávat atorvastatin 80 mg jednou denně jako léčbu snižující hladinu lipidů ve srovnání s ramenem kombinované terapie, které bude dostávat atorvastatin 80 mg plus ezetimib 10 mg jednou denně. Aby bylo zajištěno zaslepení a dodržování předpisů, budou účastníkům zdarma poskytnuty 2 různě barevné obaly pro kontrolu lipidů po dobu 12 měsíců studie. V rameni se samotnými statiny budou oba obsahovat atorvastatin 40 mg tablety, zatímco v kombinovaném rameni bude jeden obsahovat atorvastatin/ezetimib 40/10 mg a druhý bude atorvastatin 40 mg tablety. Pacienti budou poučeni, aby měli 1 tabletu z každého balení na noc.

Kromě léčby LDL-C budou v obou ramenech rovnoměrně zaváděny intervence zaměřené na životní styl a všechna další doporučení řízená lékařská terapie (GDMT). Studijní tým bude v rámci všeobecné praxe v AHC konsolidovat rady pro dodržování intervencí životního stylu a všech ostatních GDMT, ale nebude je poskytovat.

Hs-CRP, ALT, CK a lipidový profil budou testovány na začátku studie a po 6 týdnech studie. Opakování těchto vyšetření nebo objednání jakéhokoli jiného laboratorního vyšetření bude povoleno v jakoukoli jinou dobu, která bude považována za klinicky indikovanou. Pacientům ve větvi s monoterapií statiny, kteří nedosáhnou cílových hladin LDL-C v 6týdenním sledování, bude předepsán ezetimib jako doplněk k jejich režimu (podle současných doporučených postupů), ale zůstanou označeni jako skupina pro počáteční monoterapii.

Účastníci budou mít klinickou následnou návštěvu za 6 týdnů, 6 měsíců a poté za 1 rok. Budou však instruováni, aby kontaktovali výzkumný tým v případě jakékoli relevantní klinické stížnosti nebo naléhavé situace. Nadace Magdi Yacoub je plně odpovědná za řízení jakýchkoli klinických komplikací nebo nežádoucích příhod způsobených (nebo souvisejících) s agentem studie. Po ukončení studia (1 rok) budou účastníkům nabídnuty pravidelné následné schůzky v souladu s institucionální politikou AHC.

VI. Výsledky studia

1. Primární výsledek

   • Procento pacientů, kteří dosáhli požadovaných cílů LDL-C podle směrnic ACC (<70 mg/dl) v 6týdenním intervalu. (Koncový bod účinnosti)
   • Osvobození od elevace alanintransaminázy (ALT) více než 3násobku horní referenční hranice NEBO bolesti svalů spojené se zvýšením CK o více než 4násobek horní referenční hranice. (Bezpečnostní koncový bod)

2. Sekundární výsledky

   • Procento pacientů, kteří dosáhli > 50% snížení od výchozí hodnoty a na úroveň <70 mg/dl LDL-C do 6týdenního intervalu.
   • Procento snížení LDL-C od výchozí hodnoty do 6týdenního intervalu.
   • Snížení vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hs-CRP) z výchozí hodnoty na 6týdenní interval.
   • Korelující účinnost statinů snižovat LDL-C a/nebo způsobit se statiny související nežádoucí účinky na genetické alely ABC typů A1, G5 a G8 a CYP450, o kterých se předpokládá, že ovlivňují farmakokinetiku a farmakodynamiku statinů.
   • Přežití bez MACE po 1 roce (kardiovaskulární úmrtí; nefatální IM; hospitalizace pro AKS, urgentní neplánovaná revaskularizace a cerebrovaskulární cévní mozková příhoda).

Statistická analýza I. Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočítána pomocí MedCalc Statistical Software verze 19.0.4 (MedCalc Software, Ostend, Belgie; https://www.medcalc.org; 2019) úprava rozpětí pro chybu typu 1 na 0,05 a využití studijní síly 90 %. Očekávaný podíl pacientů na monoterapii statiny dosahujících cílů LDL-C byl upraven na 50 % (v kontrolní větvi EVOPACS 9 to bylo 37,6 %) a očekávali jsme, že tento podíl bude 70 % ve skupině s kombinací. V souladu s tím byl navržen minimální vzorek 268 pacientů randomizovaných v poměru 1:1. Výzkumná skupina plánovala mít vzorek 500 pacientů ve 2 skupinách po 250.

II. Statistická analýza Pro analýzu dat bude použit statistický balíček pro software společenských věd (SPSS), verze 22 pro Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kategorická data budou prezentována jako frekvence a procenta (n (%)) a korelace mezi nimi budou analyzovány pomocí chí kvadrát testu. Spojitá data budou kontrolována na normalitu pomocí Shapiro-Wilkova testu a budou prezentována jako průměr (směrodatná odchylka) nebo medián (interkvartilní rozmezí) podle potřeby. Spojitá data budou analyzována pomocí jednocestné analýzy rozptylu (ANOVA). Opakovaná měření budou analyzována pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) pro opakovaná měření s post-hoc párovým srovnáním pomocí Tukeyho a Bonferroniho testu. Pravděpodobnost p hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.