Anwendung von Ezetimib früh nach akutem Myokardinfarkt, „EzAMI-Studie“ (EzAMI)

Einführung:

Nach einem schweren Ereignis einer „atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung“ ASCVD, wie einem Schlaganfall oder einem „akuten Myokardinfarkt“ AMI, empfehlen die klinischen Best-Practice-Richtlinien nachdrücklich den sofortigen Beginn einer hochintensiven Statintherapie zur Sekundärprävention wiederkehrender Ereignisse.1-4 Aufgrund ihrer Plaque-stabilisierenden Wirkung, ihrer pleotropen entzündungshemmenden Wirkung und ihrer LDL-C-senkenden Wirkung als „Low Density Lipoprotein-Cholesterol“ erhielten Statine in diesen Bereichen die höchsten Empfehlungen.5,6 Wir haben von der Cholesterol Treatment Trialist "CTT"-Kollaboration durch die Untersuchung von 170.000 Fällen aus 26 Studien gelernt, dass das Ausmaß der LDL-C-Senkung in eine proportionale Reduktion von unerwünschten Ereignissen übersetzt wird.7 Es wurde festgestellt, dass jede Senkung des LDL-C um 1 mmol/l (38,8 mg/dl) bei schweren vaskulären Ereignissen (AMI – Tod – Schlaganfall – jegliche Revaskularisation) um 22 % einhergeht; 23 % bei schwerwiegenden unerwünschten koronaren Ereignissen; 20 % bei Todesfällen durch koronare Herzkrankheit; 17 % bei Schlaganfällen insgesamt und um 10 % bei Todesfällen insgesamt.7 Daher weisen die Richtlinien zur Sekundärprävention von ASCVD eindeutig eine aggressive Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um mindestens 50 % der Ausgangswerte und auf Werte < 70 mg/dl oder < an 55 mg/dl für ACC- bzw. ESC-Richtlinien.1,2 Dennoch wurde in beiden Leitlinien angewiesen, nach dem Indexereignis eine Monotherapie mit Statinen zu beginnen und andere Wirkstoffe (hauptsächlich Ezetimib oder PCSK9i) hinzuzufügen, wenn die Zielwerte nicht erreicht wurden.1,2 Von Hochintensitätsstatinen als Monotherapie wird gemäß den ESC- und ACC-Richtlinien1,2 erwartet, dass sie die LDL-C-Spiegel um etwa 50 % senken, während sie gemäß den NICE-Richtlinien4 um 40 % gesenkt werden. Die meisten Erfahrungsberichte aus dem wirklichen Leben zeigten jedoch oft nicht mehr als 35 % bis 40 % Reduktionen.8,9 Daher kommt es häufig vor, dass Ziel-LDL-C-Spiegel nicht erreicht werden, und dies ist offensichtlich häufiger bei höheren LDL-C-Ausgangswerten. In den veröffentlichten Daten des PINNACLE-Registers mit 1,9 Millionen Patienten mit ASCVD konnten nur 31,9 % der Patienten unter Statin-Monotherapie einen LDL-C-Wert < 70 mg/dl erreichen.10 Ähnliche Ergebnisse wurden in den Registern NHANES, EUROASPIRE und GOULD gemeldet.8,11,12 Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass die frühe Phase nach einem ASCVD-Ereignis die anfälligste Phase für wiederkehrende Ereignisse ist.7,13,14 Die zuvor erwähnten Vorteile bei CTT wurden über einen Zeitraum von 5 Jahren beobachtet, das Ausmaß der Risikominderung in den ersten 12 Monaten entsprach jedoch der kumulativen Verringerung in den folgenden 4 Jahren.7 In einer Unteranalyse aus der FOURIER-Studie führte die Intensivierung der LDL-C-Senkung durch Kombination von Evolocumab mit maximal verträglichen Statinen zu einer größeren Risikominderung bei Patienten mit kürzlichem (≤ 12 Monate) MI im Vergleich zu Patienten mit Ferninfarkt (> 12 Monate). mit einer RRR für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall von 25 % gegenüber 15 %).15 Plausibel ist, dass der absolute Nutzen intensivierter Präventionsmaßnahmen maximiert wird, wenn das absolute Risiko größer ist. Es kann argumentiert werden, dass der Beginn einer Kombinationstherapie zur Senkung des LDL-C-Werts unmittelbar nach einem AMI angemessener wäre, als mehr als zwei Drittel der Patienten zu gefährden, die die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen würden, während einer so anfälligen Zeit, in der darauf gewartet wird, die Indikation in der Folge zu stellen. Besuche auf. Dies ist besonders besorgniserregend bei Patienten mit hohem LDL-C-Ausgangswert, von denen erwartet wird, dass sie ihre Ziele mit Statinen allein nicht erreichen werden.1,2 Die EVOPACS-Studie „Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes“ testete Atorvastatin 40 mg allein im Vergleich zu einer Kombination aus Atorvastatin 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg, die während des Index-Krankenhausaufenthalts begonnen und nach 4 Wochen wiederholt wurde.9 Im 8-Wochen-Intervall wurde LDL-C in der Atorvastatin-Gruppe um 35,4 % gesenkt, verglichen mit 77,1 % in der Evolocumab + Atorvastatin-Gruppe (von 3,42 ± 0,94 mmol/L auf 2,06 ± 0,63 und von 3,61 ± 1,00 mmol/L auf 0,79 ± 0,46 bzw). Erwähnenswert ist, dass während der 8-wöchigen Nachbeobachtungszeit LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) nur bei 37,6 % der Statin-Monotherapie erreicht wurde, verglichen mit 95,7 % im Kombinationsarm.9 Trotz der hohen Potenz von PCSK9-Inhibitoren bei der LDL-C-Reduktion beschreibt der ACC sie als überteuert und bei den heutigen Preisen nicht kosteneffektiv.2 Ezetimib ist ein sehr erschwinglicher Wirkstoff, der die exogene Cholesterinabsorption hemmt, indem er auf das Nieman-Pick-C1-like1-Protein einwirkt. Es ist ein sicheres und gut verträgliches Medikament, das bei mäßiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung keine Dosisreduktion oder -anpassung erfordert. Da Ezetimib an unterschiedlichen Gelenkpunkten wirkt, wirkt es additiv zu Statinen und führt zu einer weiteren Senkung der Serum-LDL-C-Spiegel um 20 %.16,17 Die aktuellen ACC-Leitlinien von 2018 für das Cholesterinmanagement gaben ein Evidenzniveau der Klasse (I) (B) an, dass Patienten mit ASCVD, die als sehr hochrisikobehaftet eingestuft wurden und für PCSK9-Hemmer in Betracht gezogen werden, maximal verträgliche Statine und Ezetimib erhalten sollten.2 In der IMPROVE-IT, „IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial“, reduzierte die Zugabe von Ezetimib zu Simvastatin 40 mg MACE um 6,4 % im Vergleich zu Simvastatin 40 mg allein bei Patienten mit ACS und LDL-C > 125 mg/dl.17 Obwohl solche Ergebnisse für die Kombination von Ezetimib mit Statinen nach ACS sprechen, ist Simvastatin in einer Dosis von 40 mg ein Statin mit mäßiger Intensität, und von einer Auftitration auf 80 mg wird dringend abgeraten.1,2 Darüber hinaus ist Simvastatin durch mehrere Arzneimittelwechselwirkungen gekennzeichnet, ein Problem, das im Vergleich zu den derzeit häufiger verwendeten Atorvastatin und Runovastatin die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten und damit von Behandlungsabbrüchen erhöht.2,16 Da die Kombination aus hochintensivem Statin plus Ezetimib für AMI-Patienten sicher und erschwinglich ist, könnte sie im Vergleich zur derzeitigen Praxis, mit der eine Statin-Monotherapie eingeleitet und die Intensivierung um Wochen bis Monate verschoben wird, effektiver sein, um LDL-C-Ziele zu erreichen und unerwünschte Ereignisse zu reduzieren der Nachverfolgung.

Ziel der Arbeit Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Beginns einer kombinierten Therapie mit Ezetimib plus Statin im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie früh nach AMI.

Ethische Erwägungen Die Studie soll nach Genehmigung durch die Ethikkommission gestartet werden. Von geeigneten Teilnehmern wird vor der Anmeldung zur Studie eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt. Die Patienten werden durch die Teilnahme vollständig über die Vorteile und möglichen Nebenwirkungen informiert. Sie erhalten einen Schnellzugriff (über den direkten Kontakt des Studienteams), falls Probleme oder Beschwerden aufgetreten sind. Mögliche Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente werden gründlich mit den Patienten besprochen, um sie frühzeitig zu erkennen und dem Forschungsteam schnell zu melden. Die Patienten werden über den Zeitplan der Nachsorgeuntersuchungen und über die von der Studie vorgegebene Laboruntersuchung informiert. Die Identität und Daten der Patienten sind absolut vertraulich und werden nur an behandelnde Ärzte weitergegeben. Alle klinischen Daten, Labordaten und Daten aus Gentests werden streng vertraulich behandelt. Daten für Analysen und Laborergebnisse werden anonymisiert, bevor sie an das Statistikteam weitergegeben werden, sodass Studienergebnisse keine personenbezogenen Daten enthalten.

Methodik I. Studiendesign Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie. II. Studienumfeld und -ort Die Studie wird im Assuan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation, durchgeführt und vollständig unterstützt.

Die Forscher haben keine Verbindungen zur Industrie, haben (und werden) keine Gelder oder Unterstützung von Sponsoren erhalten.

III. Studienpopulation Patienten mit akutem Myokardinfarkt (sowohl STEMI als auch NSTEMI sind eingeschlossen). Die Diagnose hängt von der klinischen Präsentation, dem 12-Kanal-EKG, den kardialen Biomarkern und der Echokardiographie ab, wenn die Diagnose zweifelhaft ist, wie von der 4. universellen Definition des Myokardinfarkts empfohlen.18 IV. Eignungskriterien Patienten mit AMI, die die LDL-C-Zielwerte unter Statin-Monotherapie wahrscheinlich nicht erreichen werden.

1. Einschlusskriterien

• Alter über 18 Jahre. Teilnahmeberechtigt sind beide Geschlechter.
• Akuter Myokardinfarkt (STEMI oder NSTEMI) innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome.

• Baseline-LDL-C über 125 mg/dl für diejenigen, die keine konsequente lipidsenkende Therapie erhielten; oder über 100 mg/dl für diejenigen, die mit einer Statintherapie mittlerer Intensität konform waren (≥ 90 Tage).

  2. Ausschlusskriterien

• Ablehnung der Teilnahme an der Studie.
• Bewiesene Unverträglichkeit gegenüber Statinen bei früherer Anwendung.
• Erkrankungen haben (oder Medikamente einnehmen), die eine gleichzeitige sichere Anwendung von Statinen nicht zulassen würden. [z. B. Patienten, die Cyclosporin – Gemfibrozil – Pazopanib – Tipranavir – Itraconazol – Ketoconazol erhalten]
• Diejenigen, die bereits hochintensive Statine einhalten.
• Diejenigen, die bereits Statine plus Nicht-Statin-Mittel (Ezetimib-PCSK9i-BAS) einnehmen.
• Bekannte familiäre Dyslipidämie oder TG > 500 mg/dl oder LDL-C > 190 mg/dl, die stark auf familiäre oder sekundäre Ursachen hindeuten.

• Schwanger oder beabsichtigt eine Schwangerschaft in den folgenden 12 Monaten. [relevant für Frauen im gebärfähigen Alter] V. Studienablauf

  1. Randomisierung Innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome wird eine computergenerierte Sequenz für die 1:1-Randomisierung verwendet, um geeignete Patienten entweder einzuteilen; Statin-Monotherapie (erhält Atorvastatin 80 mg) oder Statin-Ezetimib-Kombination (erhält Atorvastatin 80 mg + Ezetimib 10 mg).
  2. Studienprotokoll Ein Baseline-Lipidprofil wird innerhalb von 48 Stunden nach Beginn des AMI überprüft. Ein Nüchtern-Lipidprofil wird angefordert, wenn die Triglyceride > 400 mg/dl in den Nicht-Nüchtern-Ergebnissen waren. Geeignete Patienten werden rekrutiert, nachdem das Studienprotokoll erklärt und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde. Eine venöse Blutprobe für die genetische Analyse wird zur Verfügung gestellt, um eine hochmoderne Sequenzierung der nächsten Generation durchzuführen, um genetische Allele der ATP-Bindungskassette (ABC) der Typen A1, G5, G8 und CYP450 zu untersuchen und Isoformvarianten mit der Reaktionsfähigkeit und Wirksamkeit von Statinen zu korrelieren, um LDL- C-Ziele. Die genetische Sequenzierung wird mit Hochdurchsatz-Sequenziergeräten durchgeführt.

Das Management des AMI erfolgt gemäß den Empfehlungen der neuesten Leitlinien, einschließlich der interventionellen und medizinischen Aspekte. Der Statin-Monotherapie-Arm erhält Atorvastatin 80 mg einmal täglich als lipidsenkende Therapie, im Vergleich zum Kombinationstherapie-Arm, der Atorvastatin 80 mg plus Ezetimib 10 mg einmal täglich erhält. Um Verblindung und Compliance zu gewährleisten, werden den Teilnehmern während der 12 Monate der Studie 2 verschiedenfarbige Packungen zur Lipidkontrolle kostenlos zur Verfügung gestellt. Im Arm mit Statinen allein enthalten beide 40-mg-Tabletten Atorvastatin, während im Kombinationsarm einer Atorvastatin/Ezetimib 40/10 mg und der andere 40-mg-Tabletten Atorvastatin enthält. Die Patienten werden angewiesen, nachts 1 Tablette aus jeder Packung zu sich zu nehmen.

Neben dem LDL-C-Management werden Lebensstilinterventionen und alle anderen richtliniengesteuerten medizinischen Therapien (GDMT) in beiden Armen gleichermaßen durchgeführt. Das Studienteam wird als Teil der allgemeinen Praxis für AHC Ratschläge zur Einhaltung von Lebensstilinterventionen und allen anderen GDMT konsolidieren, sie jedoch nicht bereitstellen.

Hs-CRP-, ALT-, CK- und Lipidprofil werden zu Studienbeginn und nach 6 Wochen der Studie getestet. Die Wiederholung dieser oder die Bestellung einer anderen Laboruntersuchung ist zu jedem anderen klinisch indizierten Zeitpunkt zulässig. Patienten im Statin-Monotherapie-Arm, die bei der 6-wöchigen Nachbeobachtung die Ziel-LDL-C-Werte nicht erreichen, wird Ezetimib zusätzlich zu ihrem Regime verschrieben (gemäß den aktuellen Best-Practice-Richtlinien), bleiben aber als anfängliche Monotherapie-Gruppe gekennzeichnet.

Die Teilnehmer werden nach 6 Wochen, 6 Monaten und dann nach 1 Jahr einer klinischen Nachuntersuchung unterzogen. Sie werden jedoch angewiesen, sich bei allen relevanten klinischen Beschwerden oder Notfällen an das Forschungsteam zu wenden. Die Magdi Yacoub Foundation ist vollständig verantwortlich für das Management jeglicher klinischer Komplikationen oder unerwünschter Ereignisse, die sich aus (oder im Zusammenhang mit) dem Studienwirkstoff ergeben. Nach Abschluss der Studie (1 Jahr) werden den Teilnehmern die regulären Nachsorgetermine gemäß der institutionellen Richtlinie von AHC angeboten.

VI. Studienergebnisse

1. Primäres Ergebnis

   • Prozentsatz der Patienten, die die erforderlichen LDL-C-Zielwerte gemäß den ACC-Richtlinien (< 70 mg/dl) in 6-Wochen-Intervallen erreichen. (Wirksamkeitsendpunkt)
   • Keine Alanin-Transaminase-Erhöhung (ALT) um mehr als das 3-Fache der oberen Referenzgrenze ODER Muskelschmerzen in Verbindung mit einer CK-Erhöhung um mehr als das 4-Fache der oberen Referenzgrenze. (Sicherheitsendpunkt)

2. Sekundäre Ergebnisse

   • Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert und auf einen LDL-C-Spiegel von < 70 mg/dl in einem 6-Wochen-Intervall erreichen.
   • Prozent der LDL-C-Reduktion vom Ausgangswert bis zum 6-Wochen-Intervall.
   • Reduktion des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hs-CRP) vom Ausgangswert bis zum 6-Wochen-Intervall.
   • Korrelierende Wirksamkeit von Statinen zur Senkung von LDL-C und/oder zu statinbedingten Nebenwirkungen auf genetische Allele der ABC-Typen A1, G5 und G8 und CYP450, von denen angenommen wird, dass sie die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Statinen beeinflussen.
   • MACE-freies Überleben nach 1 Jahr (kardiovaskulärer Tod; nicht tödlicher MI; Krankenhausaufenthalt wegen ACS, dringende ungeplante Revaskularisierung und zerebrovaskulärer Schlaganfall).

Statistische Analyse I. Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde mit MedCalc Statistical Software Version 19.0.4 (MedCalc Software, Ostende, Belgien; https://www.medcalc.org; 2019) Anpassung der Spanne für Fehler 1. Art auf 0,05 und Verwendung einer Studienstärke von 90 %. Der erwartete Anteil der Patienten unter Statin-Monotherapie, die die LDL-C-Zielwerte erreichten, wurde auf 50 % angepasst (er betrug 37,6 % im Kontrollarm von EVOPACS 9) und wir erwarteten, dass dieser Anteil in der Kombinationsgruppe 70 % betragen würde. Dementsprechend wurde eine Mindeststichprobe von 268 Patienten vorgeschlagen, die 1:1 randomisiert wurden. Die Forschungsgruppe plante eine Stichprobe von 500 Patienten in 2 Gruppen mit jeweils 250 Patienten.

II. Statistische Analyse Statistical Package for Social Science (SPSS) Software, Version 22 für Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) wird für die Datenanalyse verwendet. Kategoriale Daten werden als Häufigkeit und Prozentsätze (n (%)) dargestellt und die Korrelationen zwischen ihnen werden durch den Chi-Quadrat-Test analysiert. Kontinuierliche Daten werden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität überprüft und je nach Bedarf als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilbereich) dargestellt. Kontinuierliche Daten werden unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Wiederholte Messungen werden unter Verwendung von Varianzanalyse (ANOVA) für wiederholte Messungen mit paarweisen Post-hoc-Vergleichen unter Verwendung der Tukey- und Bonferroni-Tests analysiert. Ein Wahrscheinlichkeits-p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.