急性心筋梗塞後の早期エゼチミベ使用「エザミ治験」 (EzAMI)

序章：

脳卒中や「急性心筋梗塞」AMI などの「アテローム性動脈硬化性心血管疾患」ASCVD の主要なイベントの後、再発イベントの二次予防のために高強度スタチン療法を迅速に開始することを臨床ガイドラインのベスト プラクティスが強く推奨しています.1-4 そのプラーク安定化効果、多面的抗炎症効果、および「低密度リポタンパク質-コレステロール」LDL-C 低下効果により、スタチンはこれらの設定で最高レベルの推奨を受けました.5,6 LDL-C の減少の大きさは、有害事象の比例した減少に変換されることを、26 の試験から 170,000 例を研究することを通じて、コレステロール治療の臨床医「CTT」の共同研究から学びました.7 LDL-C が 1 mmol/L (38.8 mg/dl) 減少するごとに、主要な血管イベント (AMI - 死亡 - 脳卒中 - あらゆる血行再建術) が 22% 減少することがわかりました。主要な冠動脈イベントの 23%。冠動脈疾患による死亡の 20%。 7 したがって、ASCVD の二次予防では、ガイドラインは LDL-C をベースライン値の少なくとも 50% まで積極的に減らし、70 mg/dl 未満またはACC または ESC のガイドラインでは、それぞれ 55 mg/dl.1,2 それにもかかわらず、両方のガイドラインは、インデックスイベントの後にスタチン単剤療法を開始し、フォローアップで目標が達成されていないことが判明した場合は他の薬剤（主にエゼチミブまたはPCSK9i）を追加するよう指示しています.1,2 単剤療法としての高強度スタチンは、ESC および ACC ガイドライン 1,2 に従って LDL-C レベルを約 50% 低下させることが期待されていますが、NICE ガイドライン 4 では 40% 低下させます。 しかし、実際の経験から得られたほとんどのレポートでは、ほとんどの場合、35% から 40% の削減しか示されていません.8,9 したがって、目標の LDL-C レベルを達成できないことは非常に一般的であり、ベースラインの LDL-C レベルが高いほど明らかに一般的です。 190 万人の ASCVD 患者を含む PINNACLE レジストリから公開されたデータでは、スタチン単剤療法を受けている患者の 31.9% のみが LDL-C <70 mg/dl.10 を達成できました。 NHANES、EUROASPIRE、GOULD レジストリでも同様の結果が報告されています。 ASCVD イベント後の初期の期間が再発イベントの最も脆弱な時期であるという多くの証拠があります.7,13,14 前述の CTT の利点は 5 年間の追跡調査で観察されましたが、最初の 12 か月でのリスク減少の大きさは、その後の 4 年間での累積的な減少と同等でした.7 FOURIER 試験のサブ分析では、Evolocumab と最大耐量のスタチンを組み合わせて LDL-C の減少を強化すると、遠隔 (>12 か月) の MI 患者と比較して、最近 (12 か月以内) の MI 患者のリスクが大幅に低下しました。心血管死、心筋梗塞または脳卒中の RRR は 25% 対 15% です)。 おそらく、強化された予防措置の絶対的な利益は、絶対的なリスクがより高い場合に最大化されます。 LDL-C を低下させる併用療法を AMI の直後に開始することは、その後の適応症の確立を待っている脆弱な期間を通じて LDL-C 目標を達成できない患者の 3 分の 2 以上を危険にさらすよりも適切であると議論することができます。訪問します。 これは、ベースラインの LDL-C が高く、スタチン単独では目標を達成できないと予想される患者では特に懸念されます.1,2 EVOPACS 研究「急性冠症候群患者における LDL コレステロール値の早期低下のためのエボロクマブ」では、アトルバスタチン 40 mg と PCSK9 エボロクマブ 420 mg の組み合わせと比較して、アトルバスタチン 40 mg を単独で試験しました。 8 週間間隔で、LDL-C は、エボロクマブ + アトルバスタチンの 77.1% と比較して、アトルバスタチン群で 35.4% 減少しました (3.42±0.94 から mmol/L から 2.06±0.63 および 3.61±1.00 まで mmol/L ～ 0.79±0.46 それぞれ）。 8 週間のフォローアップ時間までに、LDL-C < 70 mg/dl (1.8 mmol/L) を達成したのは、スタチン単剤療法で 37.6% にすぎなかったのに対し、併用療法では 95.7% であったことに言及する価値があります.9 LDL-C 減少における PCSK9 阻害剤の高い効力にもかかわらず、ACC はそれらを高値であり、現在の価格では費用対効果が低いと説明しています.2 Ezetimibe は、Nieman-pick C1 like1 タンパク質に作用することにより、外因性コレステロール吸収を阻害する非常に手頃な価格の薬剤です。 中等度の腎機能障害または肝機能障害において、用量の減量や調整を必要としない、安全で忍容性に優れた薬剤です。 異なるヒンジ ポイントで作用するため、エゼチミブはスタチンに相加的に作用し、血清 LDL-C レベルをさらに 20% 低下させます.16,17 コレステロール管理に関する現在の ACC 2018 ガイドラインは、クラス (I) レベルのエビデンス (B) を示しており、非常にリスクが高いと判断され、PCSK9 阻害剤が考慮されている ASCVD 患者は、最大限に耐容性の高いスタチンとエゼチミブを投与されるべきである.2 IMPROVE-IT「IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial」では、シンバスタチン 40 mg にエゼチミブを追加すると、ACS および LDL-C > 125 mg/dl の患者において、シンバスタチン 40 mg 単独と比較して MACE が 6.4% 減少しました。 このような結果は、ACS 後にエゼチミブとスタチンを併用することを支持していますが、40 mg の用量のシンバスタチンは中程度の強度のスタチンであり、80 mg への漸増は強くお勧めしません.1,2 さらに、シンバスタチンは複数の薬物間相互作用を特徴としており、現在より頻繁に使用されているアトルバスタチンやルソバスタチンと比較して、副作用、不耐性、したがって治療中止の可能性を高める問題です.2,16 安全で手頃な価格であるため、高強度スタチンとエゼチミブを AMI 患者に事前に組み合わせて投与することは、LDL-C の目標を達成し、有害事象を減らすのに、スタチン単独療法を開始し、強化を数週間から数か月延期するという現在の慣行と比較して、より効果的である可能性があります。フォローアップの。

研究の目的 AMI 後の早期にスタチン単剤療法と比較して、エゼチミブとスタチンの併用療法を開始することの安全性と有効性を評価する。

倫理的配慮 研究は、倫理委員会の承認後に開始されるものとします。 インフォームドコンセントは、研究への登録前に適格な参加者から得られます。 患者は、参加による利点と潜在的な悪影響について十分に理解するでしょう。 問題や苦情が発生した場合に備えて、（研究チームの直接の連絡先を通じて）ショートカットアクセスが与えられます。 使用された薬の副作用の可能性については、患者と徹底的に話し合い、早期発見と研究チームへの迅速な報告を行います。 患者は、フォローアップ訪問のスケジュールと、研究に指示された検査室の精密検査について通知されます。 患者の身元とデータは完全に機密情報であり、担当医師以外には開示されません。 すべての臨床データ、実験データ、および遺伝子検査のデータは、完全な機密性を保持して取り扱われます。 分析用のデータと検査結果は、統計チームに提供される前に匿名化されるため、研究結果には個人データが含まれません。

方法論 I. 研究デザイン 前向き無作為対照研究。 Ⅱ． 研究の設定と場所 この研究は、マグディ ヤコブ財団のアスワン ハート センターで実施され、完全にサポートされます。

研究者は業界とのつながりがなく、スポンサーから資金やサポートを受け取っていません (今後も受け取る予定はありません)。

III.研究集団 急性心筋梗塞を呈する患者 (STEMI と NSTEMI の両方が含まれる)。 診断は、心筋梗塞の第4回普遍的定義によって推奨されるように診断が疑わしい場合、臨床症状、12誘導心電図、心臓バイオマーカーおよび心エコー検査に依存します.18 IV. 適格基準スタチン単剤療法でLDL-C目標を達成する可能性が低い、AMIによって提示された患者。

1. 採用基準

• 年齢は18歳以上。 男女どちらも対象です。
• 発症から48時間以内の急性心筋梗塞（STEMIまたはNSTEMI）。

• 一貫した脂質低下療法を受けていない人では、ベースラインの LDL-C が 125 mg/dl を超えています。中程度の強度のスタチン療法を遵守していた（90日以上）人では100 mg / dl以上。

  2.除外基準

• 研究への参加の拒否。
• 以前の使用でスタチンに対する不耐性が証明されました。
• 安全なスタチンの併用を許可しない状態にある（または薬を服用している）。 [シクロスポリン・ゲムフィブロジル・パゾパニブ・チプラナビル・イトラコナゾール・ケトコナゾールを投与されている患者など]
• 高強度スタチンをすでに遵守している人。
• すでにスタチンと非スタチン剤（ezetimibe-PCSK9i-BAS）を服用している人。
• -既知の家族性脂質異常症、またはTG> 500 mg / dlまたはLDL-C> 190 mg / dlを持ち、家族的または二次的な原因を強く示唆しています。

• -次の12か月で妊娠中または妊娠を検討している。 【出産期の女性に該当】 Ⅴ. 学習手順

  1. 無作為化 症状の発症から 48 時間以内に、コンピューターで生成されたシーケンスを使用して 1:1 の方法で無作為化され、適格な患者がいずれかに割り当てられます。スタチン単独療法 (アトルバスタチン 80 mg を受け取る) またはスタチンとエゼチミブの組み合わせ (アトルバスタチン 80 mg + エゼチミブ 10 mg を受け取る)。
  2. 研究プロトコル ベースラインの脂質プロファイルは、AMI の発症から 48 時間以内にチェックされます。 非絶食時の結果でトリグリセリドが 400 mg/dl を超える場合は、絶食時の脂質プロファイルが注文されます。 適格な患者は、研究プロトコルを説明し、書面によるインフォームドコンセントを取得した後に募集されます。 遺伝子分析用の静脈血サンプルが提供され、最先端の次世代シーケンシングを実行して、ATP Binding Cassette (ABC) タイプ A1、G5、G8、および CYP450 の遺伝的対立遺伝子を調査し、アイソフォームバリアントをスタチンの応答性および有効性と関連付けて LDL-を達成します。 C ターゲット。 遺伝子配列決定は、ハイスループットシーケンサーを使用して実行されます。

AMI の管理は、介入と医療の両方の側面を含む最新のガイドラインの推奨事項に従って行われます。 スタチン単剤療法群は、アトルバスタチン 80 mg とエゼチミベ 10 mg を 1 日 1 回投与する併用療法群と比較して、脂質低下療法としてアトルバスタチン 80 mg を 1 日 1 回投与します。 盲検化とコンプライアンスを確保するために、参加者には、12 か月の研究を通じて脂質を制御するための 2 つの異なる色のパッキンが無料で提供されます。 スタチン単独群では両方にアトルバスタチン 40mg 錠剤が含まれ、併用群では一方にアトルバスタチン/エゼチミブ 40/10mg が含まれ、もう一方にはアトルバスタチン 40mg 錠剤が含まれます。 患者は、夜間に各包装から 1 錠を服用するように指示されます。

LDL-C管理とは別に、ライフスタイル介入とその他すべてのガイドライン指向の医学療法（GDMT）が両方のアームで等しく実施されます. 研究チームは、AHC の一般的な実践の一環として、生活様式の介入およびその他すべての GDMT への準拠に関するアドバイスを統合しますが、それらを提供することはありません。

Hs-CRP、ALT、CK、および脂質プロファイルは、ベースラインおよび研究の6週間でテストされます。 これらを繰り返すか、他の検査室精密検査を注文することは、臨床的に必要であると見なされた他の時点で許可されます。 スタチン単剤療法群で 6 週間のフォローアップで目標 LDL-C レベルを達成していない患者には、レジメンに加えてエゼチミブが処方されます (現在のベスト プラクティス ガイドラインに従って) が、最初の単剤療法群としてのラベルが付けられたままになります。

参加者は、6週間、6か月、1年後に臨床フォローアップの訪問を受けます。 ただし、関連する臨床上の苦情や緊急事態が発生した場合は、研究チームに連絡するように指示されます。 Magdi Yacoub Foundation は、治験薬に起因する (または関連する) 臨床合併症または有害事象の管理に完全に責任を負います。 研究が終了した後 (1 年)、参加者は AHC 機関のポリシーに従って定期的なフォローアップの予定を提供されます。

Ⅵ．研究成果

1. 一次結果

   • 6 週間間隔で ACC ガイドライン (<70 mg/dl) に従って必要な LDL-C 目標を達成した患者の割合。 （有効性エンドポイント）
   • -アラニントランスアミナーゼ上昇（ALT）が基準上限の3倍を超えないか、基準上限の4倍を超えるCK上昇に関連する筋肉痛がないこと。 （安全エンドポイント）

2. 副次的転帰

   • ベースラインから 50% を超える減少を達成し、6 週間間隔で LDL-C のレベルが 70 mg/dl 未満になった患者の割合。
   • ベースラインから 6 週間間隔までの LDL-C 減少率。
   • ベースラインから 6 週間間隔までの高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP) の減少。
   • スタチンの薬物動態と薬力学に影響を与えると考えられている ABC タイプ A1、G5、G8 および CYP450 の遺伝的対立遺伝子に対して、LDL-C を減少させ、および/またはスタチンに関連する悪影響を引き起こすスタチンの有効性を関連付けます。
   • 1 年での MACE フリー生存 (心血管死、致命的ではない MI、ACS による入院、緊急の計画外血行再建術、および脳血管卒中)。

統計分析 I. サンプルサイズ サンプルサイズは、MedCalc Statistical Software バージョン 19.0.4 (MedCalc Software, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2019) タイプ 1 エラーのマージンを 0.05 に調整し、90% の学習能力を利用しています。 スタチン単剤療法で LDL-C 目標を達成した患者の予想割合は 50% に調整され (EVOPACS 9 の対照群では 37.6%)、併用群ではこの割合が 70% になると予想されました。 したがって、1:1 の方法で無作為化された 268 人の患者の最小サンプルが提案されました。 研究グループは、それぞれ 250 人の 2 つのグループに 500 人の患者のサンプルを持つことを計画しました。

Ⅱ．統計分析 社会科学用統計パッケージ (SPSS) ソフトウェア、バージョン 22 for Microsoft Windows (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) をデータ分析に使用します。 カテゴリデータは頻度とパーセンテージ (n (%)) として表示され、それらの間の相関関係はカイ 2 乗検定によって分析されます。 連続データは、Shapiro-Wilk 検定を使用して正規性がチェックされ、必要に応じて平均 (標準偏差) または中央値 (四分位範囲) として表示されます。 連続データは、一元配置分散分析 (ANOVA) を使用して分析されます。 反復測定は、Tukey および Bonferroni 検定を使用したポストホック ペアワイズ比較による反復測定の分散分析 (ANOVA) を使用して分析されます。 0.05 未満の確率 p 値は、統計的に有意と見なされます。