Utilizzo precoce di Ezetimibe dopo infarto miocardico acuto, "EzAMI Trial" (EzAMI)

Introduzione:

Dopo un evento importante di "malattia cardiovascolare aterosclerotica" ASCVD, come un ictus o un IMA da "infarto miocardico acuto", le linee guida cliniche di best practice raccomandano fortemente l'inizio tempestivo della terapia con statine ad alta intensità per la prevenzione secondaria di eventi ricorrenti.1-4 Grazie ai suoi effetti di stabilizzazione della placca, agli effetti antinfiammatori pleotropici, oltre agli effetti di riduzione del colesterolo LDL "lipoproteine ​​a bassa densità", le statine hanno ricevuto i più alti livelli di raccomandazioni in questi contesti.5,6 Abbiamo appreso dalla collaborazione del Cholesterol Treatment Trialist "CTT" attraverso lo studio di 170.000 casi da 26 studi, che l'entità della riduzione del C-LDL si traduce in una riduzione proporzionale degli eventi avversi.7 È stato riscontrato che ogni riduzione di 1 mmol/L (38,8 mg/dl) di LDL-C corrisponde a un 22% di eventi vascolari maggiori (IMA-morte-ictus-qualsiasi rivascolarizzazione); 23% in eventi coronarici avversi maggiori; 20% nei decessi per malattia coronarica; 17% negli ictus totali e del 10% nei decessi totali.7 Pertanto, nella prevenzione secondaria di ASCVD, le linee guida istruiscono chiaramente per una riduzione aggressiva di LDL-C di almeno il 50% dei valori basali e a livelli <70 mg/dl o < 55 mg/dl rispettivamente per le linee guida ACC o ESC.1,2 Tuttavia, entrambe le linee guida incaricate di iniziare la monoterapia con statine dopo l'evento indice e di aggiungere altri agenti (principalmente Ezetimibe o PCSK9i) se non sono stati trovati target non sono state raggiunte nei follow-up.1,2 Secondo le linee guida ESC e ACC1,2 le statine ad alta intensità come monoterapia dovrebbero ridurre i livelli di LDL-C di circa il 50%, mentre secondo le linee guida NICE4 del 40%. Tuttavia, la maggior parte dei rapporti tratti dall'esperienza di vita reale molto spesso non ha rivelato riduzioni superiori al 35-40%.8,9 Pertanto, il mancato raggiungimento dei livelli target di LDL-C è piuttosto diffuso e ovviamente è più comune con livelli basali più elevati di LDL-C. Nei dati pubblicati dal registro PINNACLE che coinvolgono 1,9 milioni di pazienti con ASCVD, solo il 31,9% di quelli in monoterapia con statine potrebbe raggiungere LDL-C <70 mg/dl.10 Risultati simili sono stati riportati nei registri NHANES, EUROASPIRE e GOULD.8,11,12 C'è un ampio numero di prove che il primo periodo dopo un evento ASCVD è il periodo più vulnerabile per eventi ricorrenti.7,13,14 I vantaggi precedentemente menzionati nella CTT sono stati osservati in 5 anni di follow-up, tuttavia, l'entità della riduzione del rischio nei primi 12 mesi è stata pari alla riduzione cumulativa nei successivi 4 anni.7 In una sottoanalisi dello studio FOURIER, l'intensificazione della riduzione del C-LDL combinando Evolocumab con il massimo di statine tollerate ha portato a una maggiore riduzione del rischio in quelli con IM recente (≤12 mesi) rispetto a quelli con IM remoto (>12 mesi); con un RRR per morte CV, IM o ictus del 25% vs 15%).15 Plausibilmente, il beneficio assoluto di misure preventive intensificate è massimizzato quando il rischio assoluto è maggiore. Si può sostenere che l'avvio di terapie combinate per la riduzione del C-LDL subito dopo l'IMA sarebbe più appropriato che mettere in pericolo più di due terzi dei pazienti che non riuscirebbero a raggiungere gli obiettivi di C-LDL durante un periodo così vulnerabile in attesa di stabilire l'indicazione nel follow- visite. Ciò è particolarmente preoccupante nei pazienti con valori basali di C-LDL elevati che si prevede non raggiungano gli obiettivi con le sole statine.1,2 Lo studio EVOPACS, "Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes" ha testato atorvastatina 40 mg da sola rispetto alla combinazione di atorvastatina 40 mg più PCSK9 Evolocumab 420 mg iniziato durante il ricovero indice e ripetuto dopo 4 settimane.9 A un intervallo di 8 settimane, il C-LDL è stato ridotto del 35,4% nel gruppo atorvastatina rispetto al 77,1% in Evolocumab + atorvastatina (da 3,42±0,94 mmol/L a 2,06±0,63 e da 3,61±1,00 mmol/L a 0,79±0,46 rispettivamente). Vale la pena ricordare che entro il tempo di follow-up di 8 settimane, il raggiungimento di LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) si è verificato solo nel 37,6% nel braccio in monoterapia con statine rispetto al 95,7% nel braccio di combinazione.9 Nonostante l'elevata potenza degli inibitori PCSK9 nella riduzione del C-LDL, l'ACC li descrive come costosi e non convenienti rispetto ai prezzi contemporanei.2 Ezetimibe è un agente molto economico che inibisce l'assorbimento esogeno del colesterolo agendo sulla proteina Nieman-pick C1 like1. È un farmaco sicuro e ben tollerato che non necessita di riduzione o aggiustamento della dose in caso di disfunzione renale o epatica moderata. A causa dell'azione in diversi punti cardine, l'ezetimibe agisce in modo additivo rispetto alle statine e porta a un'ulteriore riduzione del 20% dei livelli sierici di LDL-C.16,17 Le attuali linee guida ACC 2018 per la gestione del colesterolo hanno fornito un livello di evidenza (B) di classe (I) secondo cui i pazienti con ASCVD giudicati ad altissimo rischio e considerati per gli inibitori del PCSK9, dovrebbero ricevere statine ed ezetimibe alla massima tolleranza.2 Nello studio IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", l'aggiunta di Ezetimibe a Simvastatina 40 mg ha ridotto il MACE del 6,4% rispetto alla sola Simvastatina 40 mg in pazienti con SCA e C-LDL > 125 mg/dl.17 Sebbene tali risultati siano a favore della combinazione di ezetimibe con statine dopo ACS, tuttavia la simvastatina alla dose di 40 mg è una statina di intensità moderata e la titolazione fino a 80 mg è fortemente sconsigliata.1,2 Inoltre, la simvastatina è caratterizzata da molteplici interazioni farmaco-farmaco, un problema che aumenta le possibilità di effetti collaterali, intolleranza e quindi interruzione del trattamento rispetto all'atorvastatina e alla rusovastatina attualmente più utilizzate.2,16 Essendo sicura e conveniente, la combinazione anticipata di statina ad alta intensità più ezetimibe per i pazienti con IMA potrebbe essere più efficace nel raggiungere gli obiettivi di LDL-C e ridurre gli eventi avversi rispetto all'attuale pratica di iniziare la monoterapia con statine e rinviare l'intensificazione di settimane o mesi fino al momento di seguito.

Scopo del lavoro Valutare la sicurezza e l'efficacia dell'inizio della terapia combinata con ezetimibe più statine rispetto alla monoterapia con statine subito dopo l'IMA.

Considerazioni etiche Lo studio sarà avviato dopo l'approvazione del comitato etico. I consensi informati saranno ottenuti dai partecipanti idonei prima dell'arruolamento allo studio. I pazienti saranno completamente orientati sui benefici e sui potenziali effetti avversi della partecipazione. A loro verrà fornito un accesso rapido (attraverso il contatto diretto del team di studio) in caso di problemi o reclami. I possibili effetti collaterali di uno qualsiasi dei farmaci usati saranno discussi a fondo con i pazienti per l'identificazione precoce e la rapida segnalazione al gruppo di ricerca. I pazienti saranno informati sul programma delle visite di follow-up e sul workup di laboratorio dettato dallo studio. L'identità ei dati dei pazienti sono completamente confidenziali e non saranno divulgati se non ai medici curanti. Tutti i dati clinici, di laboratorio e i dati dei test genetici saranno trattati con la massima riservatezza. I dati per l'analisi e i risultati di laboratorio saranno resi anonimi prima di essere forniti al team statistico, e quindi i risultati dello studio saranno privi di qualsiasi dato personale.

Metodologia I. Disegno dello studio Uno studio prospettico randomizzato controllato. II. Contesto e luogo dello studio Lo studio sarà condotto e pienamente supportato dall'Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

I ricercatori non hanno alcun legame con l'industria, non hanno (e non riceveranno) fondi o sostegno da alcuno sponsor.

III. Popolazione in studio Pazienti che si presentano per infarto miocardico acuto (sono inclusi sia STEMI che NSTEMI). La diagnosi dipenderà dalla presentazione clinica, dall'ECG a dodici derivazioni, dai biomarcatori cardiaci e dall'ecocardiografia quando la diagnosi è dubbia, come raccomandato dalla 4a definizione universale di infarto del miocardio.18 IV. Criteri di ammissibilità Pazienti con IMA che probabilmente non raggiungeranno i target di LDL-C con la monoterapia con statine.

1. Criteri di inclusione

• Età superiore a 18 anni. Entrambi i sessi sono ammissibili.
• Infarto miocardico acuto (STEMI o NSTEMI) entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi.

• C-LDL al basale superiore a 125 mg/dl per coloro che non erano in terapia ipolipemizzante costante; o superiore a 100 mg/dl per coloro che erano conformi (≥ 90 giorni) alla terapia con statine di intensità moderata.

  2. Criteri di esclusione

• Rifiuto di partecipare allo studio.
• Intolleranza dimostrata alle statine durante l'uso precedente.
• Avere condizioni (o assumere farmaci) che non consentirebbero l'uso concomitante di statine sicure. [come i pazienti che ricevono Ciclosporina - Gemfibrozil - Pazopanib - Tipranavir - Itraconazolo - Ketoconazolo]
• Coloro che sono già conformi alle statine ad alta intensità.
• Coloro che sono già in statine più agenti non statinici (ezetimibe-PCSK9i-BAS).
• Dislipidemia familiare nota o con TG>500 mg/dl o LDL-C>190 mg/dl che sono altamente suggestivi di cause familiari o secondarie.

• Incinta o che prevede una gravidanza nei successivi 12 mesi. [rilevante per le donne in età fertile] V. Procedure di studio

  1. Randomizzazione Entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi, verrà utilizzata una sequenza generata dal computer per la randomizzazione in modo 1:1 per assegnare i pazienti idonei a entrambi; monoterapia con statine (riceverà atorvastatina 80 mg) o combinazione statine-ezetimibe (riceverà atorvastatina 80 mg + ezetimibe 10 mg).
  2. Protocollo di studio Verrà controllato un profilo lipidico di base entro 48 ore dall'inizio dell'IMA. Verrà ordinato un profilo lipidico a digiuno se i trigliceridi erano > 400 mg/dl nei risultati non a digiuno. I pazienti eleggibili saranno reclutati dopo aver spiegato il protocollo dello studio e aver acquisito un consenso informato scritto. Verrà fornito un campione di sangue venoso per l'analisi genetica per eseguire un sequenziamento all'avanguardia di nuova generazione per indagare gli alleli genetici di ATP Binding Cassette (ABC) tipi A1, G5, G8 e CYP450 e correlare le varianti isoformi con la reattività e l'efficacia delle statine per ottenere LDL- Obiettivi C. Il sequenziamento genetico verrà eseguito utilizzando sequenziatori ad alto rendimento.

La gestione dell'IMA avverrà secondo le raccomandazioni delle linee guida più recenti, includendo sia gli aspetti interventistici che quelli medici. Il braccio della monoterapia con statine riceverà atorvastatina 80 mg una volta al giorno come terapia ipolipemizzante, rispetto al braccio della terapia di combinazione che riceverà atorvastatina 80 mg più ezetimibe 10 mg una volta al giorno. Per garantire l'accecamento e la conformità, ai partecipanti verranno forniti gratuitamente 2 imballaggi di colore diverso per il controllo dei lipidi durante i 12 mesi dello studio. Nel braccio delle sole statine entrambi conterranno compresse di atorvastatina da 40 mg, mentre per il braccio di combinazione uno di essi conterrà atorvastatina/ezetimibe 40/10 mg e l'altro sarà di atorvastatina compresse da 40 mg. I pazienti saranno istruiti a prendere 1 compressa da ogni confezione durante la notte.

Oltre alla gestione del C-LDL, gli interventi sullo stile di vita e tutte le altre linee guida sulla terapia medica diretta (GDMT) saranno ugualmente implementati in entrambi i bracci. Il gruppo di studio, come parte della medicina generale in AHC, consoliderà i consigli per la conformità agli interventi sullo stile di vita e tutti gli altri GDMT, ma non li fornirà.

Hs-CRP, ALT, CK e profilo lipidico saranno testati al basale ea 6 settimane dello studio. La ripetizione di questi o l'ordinazione di qualsiasi altro esame di laboratorio sarà consentito in qualsiasi altro momento ritenuto clinicamente indicato. Ai pazienti nel braccio in monoterapia con statine che non raggiungono i livelli target di LDL-C nel follow-up di 6 settimane verrà prescritto ezetimibe in aggiunta al loro regime (secondo le attuali linee guida sulle migliori pratiche) ma rimarranno etichettati come gruppo iniziale in monoterapia.

I partecipanti avranno una visita di follow-up clinico a 6 settimane, 6 mesi poi a 1 anno. Tuttavia, saranno istruiti a contattare il team di ricerca in caso di qualsiasi reclamo o emergenza clinica pertinente. La fondazione Magdi Yacoub è completamente responsabile della gestione di qualsiasi complicazione clinica o evento avverso derivante da (o correlato a) l'agente dello studio. Al termine dello studio (1 anno), ai partecipanti verranno offerti i regolari appuntamenti di follow-up secondo la politica istituzionale dell'AHC.

VI. Risultati dello studio

1. Il risultato principale

   • Percentuale di pazienti che raggiungono gli obiettivi di LDL-C richiesti secondo le linee guida ACC (<70 mg/dl) a un intervallo di 6 settimane. (end point di efficacia)
   • Libertà dall'elevazione dell'alanina transaminasi (ALT) superiore a 3 volte il limite di riferimento superiore OPPURE dolori muscolari associati all'elevazione della CK superiore a 4 volte il limite di riferimento superiore. (Endpoint di sicurezza)

2. Esiti secondari

   • Percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione > 50% rispetto al basale e a un livello <70 mg/dl di LDL-C a 6 settimane di intervallo.
   • Percentuale di riduzione del C-LDL dal basale all'intervallo di 6 settimane.
   • Riduzione della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) dal basale all'intervallo di 6 settimane.
   • Correlare l'efficacia delle statine per ridurre il C-LDL e/o causare effetti avversi correlati alle statine agli alleli genetici dei tipi ABC A1, G5 e G8 e CYP450 che si ritiene abbiano un impatto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica delle statine.
   • Sopravvivenza libera da MACE a 1 anno (morte cardiovascolare; IM non fatale; ricovero per ACS, rivascolarizzazione urgente non pianificata e ictus cerebrovascolare).

Analisi statistica I. Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando MedCalc Statistical Software versione 19.0.4 (MedCalc Software, Ostenda, Belgio; https://www.medcalc.org; 2019) aggiustando il margine per l'errore di tipo 1 a 0,05 e utilizzando un potere di studio del 90%. La percentuale prevista di pazienti in monoterapia con statine che raggiungevano gli obiettivi di LDL-C è stata aggiustata al 50% (era il 37,6% nel braccio di controllo di EVOPACS 9) e ci aspettavamo che questa percentuale fosse del 70% nel gruppo di combinazione. Di conseguenza, è stato suggerito un campione minimo di 268 pazienti randomizzati in modo 1:1. Il gruppo di ricerca prevedeva di avere un campione di 500 pazienti su 2 gruppi di 250 ciascuno.

II. Analisi statistica Il software Statistical Package for Social Science (SPSS), versione 22 per Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) verrà utilizzato per l'analisi dei dati. I dati categorici saranno presentati come frequenza e percentuale (n (%)) e le correlazioni tra di loro saranno analizzate mediante il test del chi quadro. I dati continui saranno controllati per verificarne la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk e saranno presentati come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile) a seconda dei casi. I dati continui saranno analizzati utilizzando l'analisi della varianza unidirezionale (ANOVA). Le misure ripetute saranno analizzate utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA) per misure ripetute con confronti a coppie post-hoc utilizzando i test Tukey e Bonferroni. Un valore p di probabilità inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.