Ezetimib-bruk tidlig etter akutt hjerteinfarkt, "EzAMI-forsøk" (EzAMI)

Introduksjon:

Etter en større hendelse av "aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom" ASCVD, som et slag eller "akutt hjerteinfarkt" AMI, anbefaler kliniske retningslinjer for beste praksis på det sterkeste rask oppstart av høyintensiv statinbehandling for sekundær forebygging av tilbakevendende hendelser.1-4 På grunn av plakkstabiliserende effekter, pleotropiske antiinflammatoriske effekter, i tillegg til dens "Low Density Lipoprotein-Cholesterol" LDL-C-senkende effekter, fikk statiner de høyeste nivåene av anbefalinger i disse innstillingene.5,6 Vi lærte fra Kolesterol Treatment Trialist "CTT"-samarbeidet gjennom å studere 170 000 tilfeller fra 26 studier, at omfanget av LDL-C-reduksjon er oversatt til en proporsjonal reduksjon av bivirkninger.7 Det ble funnet at hver 1 mmol/L (38,8 mg/dl) reduksjon i LDL-C er parallelt med 22 % i store vaskulære hendelser (AMI-dødsfall-slag-enhver revaskularisering); 23 % i alvorlige uønskede koronare hendelser; 20 % i dødsfall av koronararteriesykdom; 17 % i totalt slag og med 10 % i totale dødsfall.7 Derfor, ved sekundær forebygging av ASCVD, instruerer retningslinjer tydelig for aggressiv reduksjon av LDL-C med minst 50 % av baseline-verdiene og til nivåer <70 mg/dl eller < 55 mg/dl for henholdsvis ACC eller ESC retningslinjer.1,2 Likevel har begge retningslinjene instruert om å starte statiner monoterapi etter indekshendelsen, og å legge til andre midler (hovedsakelig; Ezetimibe eller PCSK9i) hvis målene ble funnet ikke er oppnådd i oppfølgingen.1,2 Høyintensitetsstatiner som monoterapi forventes i henhold til ESC- og ACC-retningslinjene1,2 å redusere LDL-C-nivået med ca. 50 %, mens det i henhold til NICE-retningslinjene4 med 40 %. Imidlertid avslørte de fleste rapporter fra det virkelige livet ganske ofte ikke mer enn 35 % til 40 % reduksjoner.8,9 Derfor er svikt i å oppnå mål-LDL-C-nivåer ganske utbredt, og er åpenbart mer vanlig med høyere baseline LDL-C-nivåer. I dataene publisert fra PINNACLE-registeret som involverte 1,9 millioner pasienter med ASCVD, kunne bare 31,9 % av de som fikk statin monoterapi oppnå LDL-C <70 mg/dl.10 Lignende resultater ble rapportert i NHANES-, EUROASPIRE- og GOULD-registrene.8,11,12 Det er mye bevis for at den tidlige perioden etter en ASCVD-hendelse er den mest sårbare perioden for tilbakevendende hendelser.7,13,14 De tidligere nevnte fordelene i CTT ble observert over 5 års oppfølging, men størrelsen på risikoreduksjonen i de tidligste 12 månedene var lik den kumulative reduksjonen i de påfølgende 4 årene.7 I en delanalyse fra FOURIER-studien, resulterte intensivering av LDL-C-reduksjon ved å kombinere Evolocumab med maksimalt tolererte statiner i større risikoreduksjon hos de med nylig (≤12 måneder) MI sammenlignet med de med ekstern (>12 måneder) MI; med en RRR for CV død, MI eller hjerneslag på 25 % vs 15 %).15 Sannsynligvis maksimeres den absolutte fordelen av intensiverte forebyggende tiltak når den absolutte risikoen er større. Det kan argumenteres for at det å sette i gang kombinasjons-LDL-C-senkende behandlinger umiddelbart etter AMI ville være mer hensiktsmessig enn å sette mer enn to tredjedeler av pasientene i fare som ikke ville oppnå LDL-C-målene gjennom en så sårbar periode i påvente av å etablere indikasjonen som følger. opp besøk. Dette er spesielt bekymringsfullt hos pasienter med høy baseline LDL-C som forventes ikke å oppnå mål med statiner alene.1,2 EVOPACS-studien, "Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes" testet atorvastatin 40 mg alene sammenlignet med å kombinere atorvastatin 40 mg pluss PCSK9 Evolocumab 420 mg startet under indekssykehusinnleggelse og gjentatt etter 4 uker9. Ved 8 ukers intervall ble LDL-C redusert med 35,4 % i atorvastatingruppen sammenlignet med 77,1 % i Evolocumab + atorvastatin (fra 3,42±0,94) mmol/L til 2,06±0,63 og fra 3,61±1,00 mmol/L til 0,79±0,46 henholdsvis). Verdt å nevne at innen 8 ukers oppfølgingstid, oppnådde LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) kun hos 37,6 % i statin monoterapi sammenlignet med 95,7 % i kombinasjonsarmen. Til tross for den høye styrken til PCSK9-hemmere i LDL-C-reduksjon, beskriver ACC dem som overpriset og ikke kostnadseffektive i dagens priser.2 Ezetimibe er et svært rimelig middel som hemmer eksogen kolesterolabsorpsjon ved å virke på Nieman-pick C1 like1 protein. Det er et trygt og godt tolerert legemiddel som ikke trenger dosereduksjon eller justering ved moderat nyre- eller leverdysfunksjon. På grunn av å virke på forskjellige hengselpunkter, virker Ezetimib additivt til statiner og fører til ytterligere 20 % reduksjon av serum-LDL-C-nivåer.16,17 De gjeldende ACC 2018-retningslinjene for kolesterolbehandling ga et klasse (I) nivå av bevis (B) for at pasienter med ASCVD bedømt til å ha svært høy risiko og vurderes for PCSK9-hemmere, bør få maksimalt tolererte statiner og ezetimib.2 I IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", reduserte tilsetning av Ezetimibe til Simvastatin 40 mg MACE med 6,4 % sammenlignet med Simvastatin 40 mg alene hos pasienter med ACS og LDL-C > 125 mg/dl.17 Selv om slike resultater taler for å kombinere Ezetimib med statiner etter ACS, er Simvastatin i dosen 40 mg et statin med moderat intensitet og opptitrering til 80 mg frarådes sterkt.1,2 Dessuten er Simvastatin preget av flere legemiddelinteraksjoner, et problem som økte sjansene for bivirkninger, intoleranse og dermed behandlingsavbrudd sammenlignet med det for tiden oftere brukte atorvastatin og rusovastatin.2,16 Ved å være trygg og rimelig, kan forhåndskombinasjon av høyintensitetsstatin pluss ezetimib til AMI-pasienter være mer effektiv for å oppnå LDL-C-mål og redusere bivirkninger sammenlignet med dagens praksis med å starte statinmonoterapi og utsette intensivering fra uker til måneder til tidspunktet. av oppfølging.

Mål med arbeidet Vurder sikkerhet og effekt ved å starte kombinert ezetimib pluss statinbehandling sammenlignet med statinmonoterapi tidlig etter AMI.

Etiske hensyn Studien skal igangsettes etter godkjenning av etisk komité. Informerte samtykker vil bli innhentet fra kvalifiserte deltakere før påmelding til studien. Pasienter vil være fullt orientert om fordelene og potensielle bivirkninger ved deltakelse. De vil bli gitt en snarveitilgang (gjennom studieteamets direkte kontakt) i tilfeller det oppstår problemer eller klager. Mulige bivirkninger av noen av de brukte medisinene vil bli grundig diskutert med pasientene for tidlig identifisering og rask rapportering til forskerteamet. Pasientene vil bli informert om tidsplanen for oppfølgingsbesøk og om den studiedikterte laboratoriearbeidet. Pasientens identitet og data er fullstendig konfidensiell og vil ikke bli avslørt unntatt til behandlende leger. Alle kliniske, laboratoriedata og data fra genetiske tester vil bli behandlet med fullstendig konfidensialitet. Data for analyse og laboratorieresultater vil anonymiseres før de gis til statistikkteamet, og dermed vil studieresultater være blottet for personopplysninger.

Metodikk I. Studiedesign En prospektiv randomisert kontrollert studie. II. Studiemiljø og plassering Studien vil bli utført i og fullt støttet av Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

Forskerne har ingen tilknytning til industrien, fikk (og vil ikke) motta midler eller støtte fra noen sponsorer.

III. Studiepopulasjon Pasienter med akutt hjerteinfarkt (både STEMI og NSTEMI er inkludert). Diagnosen vil avhenge av klinisk presentasjon, 12-avlednings-EKG, hjertebiomarkører og ekkokardiografi når diagnosen er tvilsom som anbefalt av den 4. universelle definisjonen av hjerteinfarkt.18 IV. Kvalifikasjonskriterier Pasienter som presenteres ved AMI som sannsynligvis ikke vil oppnå LDL-C-mål ved statinmonoterapi.

1. Inkluderingskriterier

• Alder over 18 år. Begge kjønn er kvalifisert.
• Akutt hjerteinfarkt (STEMI eller NSTEMI) innen 48 timer fra symptomdebut.

• Baseline LDL-C over 125 mg/dl for de som ikke var på konsekvent lipidsenkende terapi; eller over 100 mg/dl for de som var kompatible (≥ 90 dager) på statinbehandling med moderat intensitet.

  2. Eksklusjonskriterier

• Avslag på å delta i studien.
• Påvist intoleranse mot statiner ved tidligere bruk.
• Har tilstander (eller tar medisiner) som ikke tillater samtidig sikker bruk av statiner. [som pasienter som får cyklosporin - gemfibrozil - pazopanib - tipranavir - itrakonazol - ketokonazol]
• De som allerede er kompatible med høyintensitetsstatiner.
• De som allerede er på statiner pluss ikke-statinmiddel (ezetimibe-PCSK9i-BAS).
• Kjent familiær dyslipidemi eller med TG>500 mg/dl eller LDL-C>190 mg/dl som tyder sterkt på familiære eller sekundære årsaker.

• Gravid eller vurderer graviditet i de påfølgende 12 månedene. [relevant for kvinner i den fødende perioden] V. Studieprosedyrer

  1. Randomisering Innen 48 timer etter symptomdebut, vil en datamaskingenerert sekvens bli brukt for randomisering til 1:1-måte for å tildele kvalifiserte pasienter til enten; statin monoterapi (vil få atorvastatin 80 mg) eller statiner-ezetimib kombinasjon (vil få atorvastatin 80 mg + ezetimib 10 mg).
  2. Studieprotokoll En baseline lipidprofil vil bli kontrollert innen 48 timer fra AMI-utbruddet. En fastende lipidprofil vil bli bestilt hvis triglyseridene var > 400 mg/dl i de ikke-fastende resultatene. Kvalifiserte pasienter vil bli rekruttert etter å ha forklart studieprotokollen og innhentet et skriftlig informert samtykke. En venøs blodprøve for genetisk analyse vil bli gitt for å utføre banebrytende neste generasjons sekvensering for å undersøke for genetiske alleler av ATP Binding Cassette (ABC) type A1, G5, G8 og CYP450 og korrelere isoformvarianter med statinrespons og effekt for å oppnå LDL- C mål. Genetisk sekvensering vil bli utført ved bruk av sekvensere med høy gjennomstrømming.

Håndteringen av AMI vil være i henhold til de nyeste retningslinjenes anbefalinger, inkludert både intervensjonelle og medisinske aspekter. Statinmonoterapiarmen vil få atorvastatin 80 mg én gang daglig som sin lipidsenkende behandling, sammenlignet med kombinasjonsterapiarmen som vil få atorvastatin 80 mg pluss ezetimib 10 mg én gang daglig. For å sikre blinding og etterlevelse vil deltakerne få gratis 2 forskjellig fargede pakninger for lipidkontroll gjennom de 12 månedene studien varer. I statinarmen alene vil begge inneholde atorvastatin 40 mg tabletter, mens for kombinasjonsarmen vil en av dem inneholde atorvastatin/ezetimib 40/10 mg og den andre vil være atorvastatin 40 mg tabletter. Pasienter vil bli bedt om å ha 1 tablett fra hver pakning om natten.

Bortsett fra LDL-C-behandling, vil livsstilsintervensjoner og alle andre retningslinjer rettet medisinsk terapi (GDMT) bli implementert likt i begge armer. Studieteamet, som en del av allmennpraksisen i AHC, vil konsolidere råd for etterlevelse av livsstilsintervensjoner og all annen GDMT, men vil ikke gi dem.

Hs-CRP, ALT, CK og lipidprofil vil bli testet ved baseline og 6 uker av studien. Å gjenta disse eller bestille andre laboratoriearbeid vil være tillatt på et hvilket som helst annet tidspunkt som anses som klinisk indisert. Pasienter i statinmonoterapiarmen som ikke oppnår LDL-C-målnivåer etter 6 ukers oppfølging, vil bli foreskrevet ezetimib i tillegg til regimet (i henhold til gjeldende retningslinjer for beste praksis), men vil forbli merket som initial monoterapigruppe.

Deltakerne vil ha et klinisk oppfølgingsbesøk etter 6 uker, 6 måneder og deretter ved 1 år. De vil imidlertid bli bedt om å kontakte forskningsteamet ved enhver relevant klinisk klage eller nødsituasjon. Magdi Yacoub-stiftelsen er fullstendig ansvarlig for håndteringen av eventuelle kliniske komplikasjoner eller uønskede hendelser som skyldes (eller relatert til) studieagenten. Etter studiet avsluttes (1 år), vil deltakerne bli tilbudt de vanlige oppfølgingsavtalene i henhold til AHCs institusjonspolicy.

VI. Studieresultater

1. Primært resultat

   • Prosent av pasienter som oppnår nødvendige LDL-C-mål i henhold til ACC-retningslinjene (<70 mg/dl) med 6 ukers intervall. (endepunkt for effekt)
   • Frihet fra alanintransaminasehøyde (ALT) mer enn 3 ganger øvre referansegrense ELLER muskelsmerter assosiert med CK-høyde mer enn 4 ganger øvre referansegrense. (Sikkerhetsendepunkt)

2. Sekundære utfall

   • Prosent av pasienter som oppnår > 50 % reduksjon fra baseline og til et nivå <70 mg/dl LDL-C til 6 ukers intervall.
   • Prosent av LDL-C-reduksjon fra baseline til 6 ukers intervall.
   • Reduksjon av høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) fra baseline til 6 ukers intervall.
   • Korrelerende effekt av statiner for å redusere LDL-C og/eller forårsake statinrelaterte bivirkninger til genetiske alleler av ABC-type A1, G5 og G8 og CYP450, som antas å påvirke statiners farmakokinetikk og farmakodynamikk.
   • MACE-fri overlevelse ved 1 år (kardiovaskulær død; ikke-fatal-MI; sykehusinnleggelse for ACS, akutt uplanlagt revaskularisering og cerebrovaskulært hjerneslag).

Statistisk analyse I. Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke MedCalc Statistical Software versjon 19.0.4 (MedCalc Software, Oostende, Belgia; https://www.medcalc.org; 2019) justerer margin for type 1 feil til 0,05 og bruker en studiestyrke på 90 %. Den forventede andelen pasienter på statin monoterapi som oppnådde LDL-C-mål ble justert til 50 % (den var 37,6 % i kontrollarmen til EVOPACS 9), og vi forventet at denne andelen var 70 % i kombinasjonsgruppen. Følgelig ble et minimumsutvalg på 268 pasienter randomisert i 1:1-måte foreslått. Forskergruppen planla å ha et utvalg på 500 pasienter fordelt på 2 grupper på 250 hver.

II. Statistisk analyse Statistisk pakke for programvare for samfunnsvitenskap (SPSS), versjon 22 for Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) vil bli brukt til dataanalyse. Kategoriske data vil bli presentert som frekvens og prosenter (n (%)), og korrelasjoner mellom dem vil bli analysert med chi square test. Kontinuerlige data vil bli kontrollert for normalitet ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen og vil presenteres som gjennomsnitt (standardavvik) eller median (interkvartilområde) etter behov. Kontinuerlige data vil bli analysert ved hjelp av enveis variansanalyse (ANOVA). Gjentatte mål vil bli analysert ved bruk av variansanalyse (ANOVA) for gjentatte mål med post-hoc parvise sammenligninger ved bruk av Tukey- og Bonferroni-testene. En sannsynlighet p-verdi mindre enn 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.