급성 심근경색 후 조기에 에제티미브 활용, "EzAMI 임상시험" (EzAMI)

소개:

뇌졸중 또는 "급성 심근 경색" AMI와 같은 "죽상경화성 심혈관 질환" ASCVD의 주요 사건 이후 모범 사례 임상 지침에서는 재발 사건의 이차 예방을 위해 즉시 고강도 스타틴 요법을 시작할 것을 강력히 권장합니다.1-4 스타틴은 "저밀도 지단백-콜레스테롤" LDL-C 저하 효과 외에도 플라크 안정화 효과, 플레오트로픽 항염증 효과로 인해 이러한 설정에서 가장 높은 수준의 권장 사항을 받았습니다.5,6 우리는 26건의 임상시험에서 170,000건의 사례를 연구하여 Cholesterol Treatment Trialist "CTT" 협력을 통해 LDL-C 감소 정도가 부작용의 비례적 감소로 전환된다는 사실을 알게 되었습니다.7 LDL-C가 1mmol/L(38.8mg/dl) 감소할 때마다 주요 혈관 사건(AMI-사망-뇌졸중-관류재개통)이 22% 증가하는 것으로 나타났습니다. 주요 관상 동맥 질환의 경우 23%; 관상 동맥 질환 사망의 20%; 전체 뇌졸중의 17% 및 전체 사망의 10%까지 증가합니다.7 따라서 ASCVD의 2차 예방에서 가이드라인은 LDL-C를 기본 값의 최소 50%까지 그리고 수준 <70 mg/dl 또는 < ACC 또는 ESC 지침에 대해 각각 55mg/dl.1,2 그럼에도 불구하고, 두 가이드라인 모두 인덱스 이벤트 이후에 스타틴 단독 요법을 시작하고, 후속 조치에서 목표가 달성되지 않은 경우 다른 약제(주로 Ezetimibe 또는 PCSK9i)를 추가하도록 지시했습니다.1,2 단일 요법으로서의 고강도 스타틴은 ESC 및 ACC 지침1,2에 따라 LDL-C 수치를 약 50% 감소시키는 반면 NICE 지침4에 따르면40% 감소할 것으로 예상됩니다. 그러나 실제 경험에서 얻은 대부분의 보고서는 35%~40% 이하의 감소를 자주 보여주었습니다.8,9 따라서 목표 LDL-C 수치 달성에 실패하는 경우가 꽤 흔하며 기준선 LDL-C 수치가 높을수록 분명히 더 흔합니다. 190만 명의 ASCVD 환자가 포함된 PINNACLE 레지스트리에서 발표된 데이터에서 스타틴 단독 요법을 받은 환자의 31.9%만이 LDL-C <70 mg/dl을 달성할 수 있었습니다.10 유사한 결과가 NHANES, EUROASPIRE 및 GOULD 레지스트리에 보고되었습니다.8,11,12 ASCVD 사건 이후의 초기 기간이 재발 사건에 가장 취약한 기간이라는 많은 증거가 있습니다.7,13,14 앞서 언급한 CTT의 이점은 5년의 추적 조사 기간 동안 관찰되었지만 초기 12개월의 위험 감소 정도는 이후 4년 동안의 누적 감소와 동일했습니다.7 FOURIER 시험의 하위 분석에서 Evolocumab과 최대 내약성 스타틴을 병용하여 LDL-C 감소를 강화하면 원격(>12개월) MI 환자에 비해 최근(≤12개월) MI 환자에서 더 큰 위험 감소가 나타났습니다. CV 사망, MI 또는 뇌졸중에 대한 RRR은 25% 대 15%).15 아마도 강화된 예방 조치의 절대적인 이점은 절대적인 위험이 더 클 때 극대화됩니다. AMI 후 즉시 LDL-C를 낮추는 조합 요법을 시작하는 것이 후속 적응증을 기다리는 취약한 기간 동안 LDL-C 목표를 달성하지 못하는 환자의 2/3 이상을 위험에 빠뜨리는 것보다 더 적절할 것이라고 주장할 수 있습니다. 최대 방문. 이는 스타틴 단독으로는 목표를 달성하지 못할 것으로 예상되는 기준선 LDL-C가 높은 환자에게 특히 중요합니다.1,2 EVOPACS 연구, "급성 관상동맥 증후군 환자의 LDL-콜레스테롤 수치 조기 감소를 위한 Evolocumab"은 아토르바스타틴 40mg과 PCSK9 Evolocumab 420mg을 병용한 것과 비교하여 아토르바스타틴 40mg 단독을 인덱스 입원 중에 시작하여 4주 후에 반복하여 테스트했습니다.9 8주 간격으로 LDL-C는 에볼로쿠맙 + 아토르바스타틴의 77.1%에 비해 아토르바스타틴 그룹에서 35.4% 감소했습니다(3.42±0.94에서 mmol/L ~ 2.06±0.63 및 3.61±1.00 0.79±0.46에 밀리몰/L 각기). 8주 추적 관찰 시간까지 LDL-C < 70mg/dl(1.8mmol/L)을 달성한 비율은 스타틴 단독요법에서 37.6%, 병용군에서는 95.7%였습니다.9 LDL-C 감소에 대한 PCSK9 억제제의 높은 효능에도 불구하고 ACC는 이 억제제가 현재 가격에 비해 비싸고 비용 효율적이지 않다고 설명합니다.2 Ezetimibe는 Nieman-pick C1 like1 단백질에 작용하여 외인성 콜레스테롤 흡수를 억제하는 매우 저렴한 약제입니다. 중등도의 신장 또는 간 기능 장애에서 용량 감소 또는 조정이 필요하지 않은 안전하고 내약성이 좋은 약물입니다. 서로 다른 힌지 지점에서 작용하기 때문에 Ezetimibe는 스타틴에 부가적으로 작용하여 혈청 LDL-C 수치를 추가로 20% 감소시킵니다.16,17 콜레스테롤 관리에 대한 현재 ACC 2018 가이드라인은 ASCVD 환자가 매우 높은 위험에 처해 있고 PCSK9 억제제를 고려하는 환자가 최대 내약성 스타틴과 에제티미브를 받아야 한다는 클래스(I) 수준의 증거(B)를 제공했습니다.2 IMPROVE-IT의 "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial"에서 Simvastatin 40mg에 Ezetimibe를 추가하면 ACS 및 LDL-C > 125mg/dl의 환자에서 Simvastatin 40mg 단독 투여에 비해 MACE가 6.4% 감소했습니다.17 이러한 결과는 ACS 후 스타틴과 Ezetimibe를 병용하는 것이 유리하지만 심바스타틴 40mg 용량은 중간 강도의 스타틴이며 80mg까지 증량하는 것은 강력히 권장하지 않습니다.1,2 더욱이 심바스타틴은 현재 더 자주 사용되는 아토르바스타틴 및 루소바스타틴에 비해 부작용, 불내성 및 그에 따른 치료 중단의 기회를 증가시키는 문제인 다중 약물 상호 작용을 특징으로 합니다.2,16 안전하고 저렴하기 때문에 AMI 환자에 대한 고강도 스타틴과 에제티미브의 선행 조합은 스타틴 단일 요법을 시작하고 몇 주에서 몇 달까지 강화를 연기하는 현재 관행에 비해 LDL-C 목표를 달성하고 부작용을 줄이는 데 더 효과적일 수 있습니다. 후속 조치의.

작업의 목표 AMI 후 초기에 스타틴 단독 요법과 비교하여 에제티미브와 스타틴 병용 요법을 시작하는 것의 안전성과 효능을 평가합니다.

윤리적 고려 사항 연구는 윤리 위원회의 승인 후에 시작되어야 합니다. 연구에 등록하기 전에 적격 참가자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 환자는 참여로 인한 이점과 잠재적인 부작용에 대해 완전히 알게 될 것입니다. 문제나 불만 사항이 발생한 경우 바로 가기 액세스(연구팀 직접 연락을 통해)가 제공됩니다. 사용된 약물의 부작용은 환자와 충분히 논의하여 조기에 발견하고 연구팀에 신속하게 보고할 것입니다. 환자는 후속 방문 일정 및 연구 지시 실험실 정밀 검사에 대해 알릴 것입니다. 환자의 신원 및 데이터는 완전히 기밀이며 치료 의사를 제외하고는 공개되지 않습니다. 모든 임상, 실험실 데이터 및 유전자 검사 데이터는 완전한 기밀로 처리됩니다. 분석을 위한 데이터 및 실험실 결과는 통계 팀에 제공되기 전에 익명으로 처리되므로 연구 결과에는 개인 데이터가 없습니다.

방법론 I. 연구 설계 전향적 무작위 통제 연구. II. 연구 설정 및 위치 연구는 Magdi Yacoub Foundation의 Aswan Heart Centre에서 수행되고 전적으로 지원됩니다.

연구원들은 업계와 아무런 관련이 없으며 후원자로부터 자금이나 지원을 받지 않았으며 앞으로도 받지 않을 것입니다.

III. 연구 모집단 급성 심근경색증을 나타내는 환자(STEMI 및 NSTEMI 둘 다 포함됨). 진단은 심근경색의 4차 보편적 정의에서 권장하는 대로 진단이 의심스러운 경우 임상 증상, 12-리드 ECG, 심장 바이오마커 및 심초음파에 따라 달라집니다.18 IV. 적격성 기준 스타틴 단일 요법으로 LDL-C 목표를 달성하지 못할 가능성이 있는 AMI에 의해 제시된 환자.

1. 포함 기준

• 18세 이상. 두 성별 모두 자격이 있습니다.
• 증상이 시작된 후 48시간 이내의 급성 심근경색(STEMI 또는 NSTEMI).

• 지속적인 지질 저하 요법을 받지 않은 사람들의 경우 125mg/dl 이상의 기준선 LDL-C; 또는 중강도 스타틴 요법을 순응하는(≥ 90일) 사람들의 경우 100 mg/dl 이상.

  2. 제외기준

• 연구 참여 거부.
• 이전 사용에서 스타틴에 대한 편협함이 입증되었습니다.
• 수반되는 안전한 스타틴 사용을 허용하지 않는 조건(또는 약물 복용)이 있는 경우. [예: 사이클로스포린 - 젬피브로질 - 파조파닙 - 티프라나비르 - 이트라코나졸 - 케토코나졸을 투여받는 환자]
• 이미 고강도 스타틴에 순응하고 있는 분.
• 이미 스타틴과 비스타틴 제제(ezetimibe-PCSK9i-BAS)를 함께 복용하고 있는 사람.
• 알려진 가족성 이상지질혈증 또는 TG > 500 mg/dl 또는 LDL-C > 190 mg/dl로 가족 또는 이차적 원인을 시사하는 경우.

• 임신 중이거나 향후 12개월 이내에 임신을 계획 중인 경우. [가임기 여성에 해당] V. 연구 절차

  1. 무작위화 증상이 시작된 후 48시간 이내에 적격한 환자를 1:1 방식으로 무작위화하기 위해 컴퓨터 생성 시퀀스가 ​​사용됩니다. 스타틴 단일 요법(아토르바스타틴 80mg 투여) 또는 스타틴-에제티미브 조합(아토르바스타틴 80mg + 에제티미브 10mg 투여).
  2. 연구 프로토콜 기본 지질 프로필은 AMI 시작 후 48시간 이내에 확인됩니다. 비단식 결과에서 트리글리세리드가 > 400 mg/dl인 경우 단식 지질 프로필이 주문됩니다. 적격 환자는 연구 프로토콜을 설명하고 서면 동의서를 얻은 후 모집됩니다. ATP Binding Cassette(ABC) 유형 A1, G5, G8 및 CYP450의 유전적 대립 유전자를 조사하고 이소형 변이체를 스타틴 반응성 및 효능과 연관시켜 LDL- C 표적. 유전자 시퀀싱은 처리량이 높은 시퀀서를 사용하여 수행됩니다.

AMI의 관리는 중재 및 의학적 측면을 모두 포함하는 가장 최근 지침의 권장 사항에 따릅니다. 스타틴 단독요법군은 아토르바스타틴 80mg과 에제티미브 10mg을 1일 1회 투여하는 병용 요법군과 비교하여 지질 저하 요법으로 아토르바스타틴 80mg을 1일 1회 투여합니다. 눈가림 및 규정 준수를 보장하기 위해 참가자에게는 연구 12개월 동안 지질 조절을 위한 2가지 색상의 포장이 무료로 제공됩니다. 스타틴 단독군에는 둘 다 아토르바스타틴 40mg 정제가 포함되며 복합군에는 하나는 아토르바스타틴/에제티미브 40/10mg이 포함되고 다른 하나는 아토르바스타틴 40mg 정제가 됩니다. 환자는 밤에 각 포장에서 1개의 정제를 섭취하도록 지시받을 것입니다.

LDL-C 관리와 별도로 라이프 스타일 중재 및 기타 모든 지침 지시 의료 요법(GDMT)이 양 군에서 동등하게 시행될 것입니다. 연구 팀은 AHC의 일반 진료의 일환으로 라이프 스타일 개입 및 기타 모든 GDMT 준수에 대한 조언을 통합할 것이지만 제공하지는 않을 것입니다.

Hs-CRP, ALT, CK 및 지질 프로필은 기준선 및 연구 6주에 테스트됩니다. 이를 반복하거나 다른 검사실 검사를 주문하는 것은 임상적으로 필요한 것으로 간주되는 다른 시간에 허용됩니다. 6주 추적 조사에서 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못한 스타틴 단독 요법 환자는 요법에 추가로 에제티미브를 처방받게 되지만(현재 모범 사례 지침에 따라) 초기 단독 요법 그룹으로 분류됩니다.

참가자는 6주, 6개월 및 1년에 임상 후속 방문을 받게 됩니다. 그러나 관련 임상 불만이나 응급 상황이 발생하면 연구팀에 연락하도록 지시받을 것입니다. Magdi Yacoub 재단은 연구 에이전트로 인해 발생하는(또는 관련되는) 모든 임상 합병증 또는 부작용의 관리에 대해 전적으로 책임이 있습니다. 연구가 종료된 후(1년) 참가자는 AHC 기관 정책에 따라 정기적인 후속 약속을 제안받습니다.

VI. 연구 결과

1. 주요 결과

   • 6주 간격으로 ACC 지침(<70mg/dl)에 따라 필요한 LDL-C 목표를 달성한 환자의 비율. (효능 종점)
   • 참조 상한의 3배 이상의 ALT(Alanine Transaminase 상승)가 없거나 또는 CK 상승과 관련된 근육통이 참조 상한의 4배 이상입니다. (안전 끝점)

2. 이차 결과

   • 6주 간격으로 기준선에서 > 50% 감소 및 LDL-C <70mg/dl 수준으로 달성한 환자의 비율.
   • 기준선에서 6주 간격까지의 LDL-C 감소 백분율.
   • 기준선에서 6주 간격으로 고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP) 감소.
   • LDL-C 감소 및/또는 스타틴 약동학 및 약력학에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 ABC 유형 A1, G5 및 G8 및 CYP450의 유전적 대립형질에 대한 스타틴 관련 부작용을 유발하는 스타틴의 상관 효능.
   • 1년에 MACE 없는 생존(심혈관 사망, 치명적이지 않은 MI, ACS로 인한 입원, 긴급한 계획되지 않은 혈관재생술 및 뇌혈관 뇌졸중).

통계 분석 I. 샘플 크기 샘플 크기는 MedCalc 통계 소프트웨어 버전 19.0.4(MedCalc Software, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2019) 제1종 오류에 대한 마진을 0.05로 조정하고 연구력을 90% 활용한다. 스타틴 단독요법으로 LDL-C 목표를 달성한 환자의 예상 비율은 50%로 조정되었고(EVOPACS 9의 대조군에서 37.6%) 병용 그룹에서 이 비율이 70%가 될 것으로 예상했습니다. 따라서 1:1 방식으로 무작위 배정된 최소 268명의 환자 표본이 제안되었습니다. 연구 그룹은 각각 250명씩 2개 그룹에 500명의 환자 샘플을 가질 계획이었습니다.

II. 통계 분석 사회 과학용 통계 패키지(SPSS) 소프트웨어, Microsoft Windows용 버전 22(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 데이터 분석에 사용합니다. 범주별 데이터는 빈도와 백분율(n(%))로 제시하고 이들 간의 상관관계는 카이제곱 검정으로 분석한다. 연속 데이터는 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 정규성을 확인하고 적절하게 평균(표준 편차) 또는 중앙값(사분위수 범위)으로 표시됩니다. 연속 데이터는 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석됩니다. 반복 측정은 Tukey 및 Bonferroni 테스트를 사용하여 사후 쌍별 비교로 반복 측정에 대한 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석됩니다. 0.05 미만의 확률 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.