Использование эзетимиба в ранние сроки после острого инфаркта миокарда, «Испытание EzAMI» (EzAMI)

Вступление:

После серьезного события «атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания» ASCVD, такого как инсульт или «острый инфаркт миокарда» AMI, клинические руководства по передовой практике настоятельно рекомендуют немедленное начало высокоинтенсивной терапии статинами для вторичной профилактики повторных событий. 1-4 Благодаря эффекту стабилизации бляшек, плеотропному противовоспалительному эффекту, а также эффекту снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, статины получили самые высокие рекомендации в этих условиях.5,6 Мы узнали из сотрудничества с CTT, изучавшим 170 000 случаев из 26 испытаний, что величина снижения LDL-C переводится в пропорциональное снижение побочных эффектов. Было обнаружено, что каждый 1 ммоль/л (38,8 мг/дл) снижения ХС-ЛПНП соответствует 22% при серьезных сосудистых событиях (ОИМ-смертельный инсульт-любая реваскуляризация); 23% - серьезные неблагоприятные коронарные события; 20% смертей от ишемической болезни сердца; 17% от общего количества инсультов и 10% от общего количества смертей.7 Следовательно, при вторичной профилактике АСССЗ рекомендации четко предписывают агрессивное снижение ХС-ЛПНП по крайней мере на 50% от исходных значений и до уровней <70 мг/дл или < 55 мг/дл для рекомендаций ACC или ESC соответственно.1,2 Тем не менее, оба руководства предписывали начинать монотерапию статинами после исходного события и добавлять другие препараты (в основном, эзетимиб или PCSK9i), если целевые показатели не были достигнуты при последующем наблюдении.1,2 Ожидается, что статины высокой интенсивности в качестве монотерапии в соответствии с рекомендациями ESC и ACC1,2 будут снижать уровни холестерина ЛПНП примерно на 50%, а в соответствии с рекомендациями NICE4 – на 40%. Однако в большинстве отчетов, основанных на реальном жизненном опыте, довольно часто отмечается снижение не более чем на 35–40 %.8,9 Таким образом, неудачи в достижении целевых уровней Х-ЛПНП довольно распространены и, очевидно, чаще встречаются при более высоких исходных уровнях Х-ЛПНП. Согласно данным, опубликованным из регистра PINNACLE, включающего 1,9 миллиона пациентов с АСССЗ, только 31,9% пациентов, получавших монотерапию статинами, смогли достичь уровня холестерина ЛПНП <70 мг/дл.10 Аналогичные результаты были зарегистрированы в реестрах NHANES, EUROASPIRE и GOULD.8,11,12 Существует большое количество доказательств того, что ранний период после события АСССЗ является наиболее уязвимым периодом для повторных событий.7,13,14 Ранее упомянутые преимущества КТТ наблюдались в течение 5 лет наблюдения, однако величина снижения риска в первые 12 месяцев была равна кумулятивному снижению в последующие 4 года.7 В субанализе исследования FOURIER усиление снижения уровня холестерина ЛПНП за счет комбинации эволокумаба с максимально переносимыми статинами привело к большему снижению риска у пациентов с недавним (≤12 месяцев) ИМ по сравнению с пациентами с отдаленным (>12 месяцев) ИМ; с RRR для сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта 25% против 15%).15 Вероятно, абсолютная польза от усиленных профилактических мер максимизируется, когда абсолютный риск больше. Можно утверждать, что начало комбинированной терапии, снижающей уровень холестерина ЛПНП, сразу же после ОИМ было бы более целесообразным, чем подвергать опасности более двух третей пациентов, которые не смогут достичь целевых показателей уровня холестерина ЛПНП в течение такого уязвимого периода, ожидая установления показаний в последующем. до посещений. Это вызывает особую озабоченность у пациентов с высоким исходным уровнем холестерина ЛПНП, которые, как ожидается, не смогут достичь целевых показателей при применении только статинов.1,2 В исследовании EVOPACS «Эволокумаб для раннего снижения уровня холестерина ЛПНП у пациентов с острыми коронарными синдромами» сравнивали монотерапию аторвастатином 40 мг с комбинацией аторвастатина 40 мг и эволокумаба PCSK9 420 мг, начатого во время индексной госпитализации и повторенного через 4 недели.9 Через 8 недель ХС-ЛПНП снизился на 35,4% в группе аторвастатина по сравнению с 77,1% в группе эволокумаб + аторвастатин (с 3,42±0,94 ммоль/л до 2,06±0,63 и с 3,61±1,00 ммоль/л до 0,79±0,46 соответственно). Стоит отметить, что к 8 неделям наблюдения достижение уровня холестерина ЛПНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) произошло только у 37,6% при монотерапии статинами по сравнению с 95,7% при комбинированной терапии.9 Несмотря на высокую эффективность ингибиторов PCSK9 в отношении снижения холестерина ЛПНП, ACC описывает их как завышенные и нерентабельные по современным ценам.2 Эзетимиб является очень доступным средством, которое ингибирует абсорбцию экзогенного холестерина, действуя на белок Нимана-Пика C1-like1. Это безопасный и хорошо переносимый препарат, не требующий снижения дозы или коррекции при умеренной почечной или печеночной недостаточности. Из-за того, что эзетимиб действует в разных точках шарнира, он действует аддитивно по отношению к статинам и приводит к дальнейшему 20-процентному снижению уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови.16,17 Текущие рекомендации ACC 2018 по контролю холестерина дали класс (I) уровень доказательности (B), что пациенты с ASCVD, которые оцениваются как относящиеся к группе очень высокого риска и которым рассматривается возможность назначения ингибиторов PCSK9, должны получать максимально переносимые статины и эзетимиб.2 В исследовании IMPROVE-IT «Улучшенное снижение исходов: международное исследование эффективности виторина» добавление эзетимиб к симвастатину 40 мг снижало MACE на 6,4% по сравнению с монотерапией симвастатином 40 мг у пациентов с ОКС и уровнем холестерина ЛПНП > 125 мг/дл.17 Хотя такие результаты говорят в пользу комбинации эзетимиба со статинами после ОКС, тем не менее, симвастатин в дозе 40 мг является статином умеренной интенсивности, и повышение дозы до 80 мг настоятельно не рекомендуется1,2. Кроме того, симвастатин характеризуется множественными лекарственными взаимодействиями, что увеличивает вероятность побочных эффектов, непереносимости и, следовательно, прекращения лечения по сравнению с более часто используемыми в настоящее время аторвастатином и русовастатином.2,16 Будучи безопасным и доступным, первоначальная комбинация статинов высокой интенсивности плюс эзетимиба у пациентов с ОИМ может быть более эффективной в достижении целевых показателей ХС-ЛПНП и снижении побочных эффектов по сравнению с текущей практикой начала монотерапии статинами и откладыванием интенсификации на недели или месяцы до определенного времени. последующих действий.

Цель работы Оценить безопасность и эффективность начала комбинированной терапии эзетимибом и статинами по сравнению с монотерапией статинами в ранние сроки после ОИМ.

Этические аспекты Исследование должно быть начато после одобрения комитетом по этике. Информированное согласие будет получено от правомочных участников до включения в исследование. Пациенты будут полностью осведомлены о преимуществах и возможных побочных эффектах участия. Им будет предоставлен быстрый доступ (посредством прямого контакта исследовательской группы) в случае возникновения каких-либо проблем или жалоб. Возможные побочные эффекты любого из используемых лекарств будут тщательно обсуждаться с пациентами для раннего выявления и быстрого сообщения исследовательской группе. Пациенты будут проинформированы о графике последующих посещений и о лабораторных исследованиях, продиктованных исследованием. Личность и данные пациентов являются полностью конфиденциальными и не будут разглашаться, кроме как лечащим врачам. Все клинические, лабораторные данные и данные генетических тестов будут обработаны с соблюдением полной конфиденциальности. Данные для анализа и результаты лабораторных исследований будут анонимизированы до того, как они будут переданы статистической группе, и, таким образом, результаты исследования не будут содержать каких-либо персональных данных.

Методология I. Дизайн исследования Проспективное рандомизированное контролируемое исследование. II. Условия и место проведения исследования Исследование будет проводиться и полностью поддерживаться Асуанским кардиологическим центром, Фондом Магди Якуба.

Исследователи не имеют никаких связей с промышленностью, не получали (и не будут) получать финансирование или поддержку от каких-либо спонсоров.

III. Исследуемая популяция Пациенты с острым инфарктом миокарда (включены как ИМпST, так и NSTEMI). Диагноз будет зависеть от клинической картины, ЭКГ в двенадцати отведениях, сердечных биомаркеров и эхокардиографии, когда диагноз сомнительный, как рекомендовано 4-м универсальным определением инфаркта миокарда.18 IV. Критерии приемлемости Пациенты с ОИМ, которые, вероятно, не достигнут целевых уровней холестерина ЛПНП при монотерапии статинами.

1. Критерии включения

• Возраст более 18 лет. Оба пола имеют право.
• Острый инфаркт миокарда (ИМпST или NSTEMI) в течение 48 часов с момента появления симптомов.

• Исходный уровень холестерина ЛПНП выше 125 мг/дл для тех, кто не получал постоянной гиполипидемической терапии; или выше 100 мг/дл для тех, кто соблюдал (≥ 90 дней) терапию статинами умеренной интенсивности.

  2. Критерии исключения

• Отказ от участия в исследовании.
• Доказанная непереносимость статинов при предыдущем применении.
• Наличие состояний (или прием лекарств), которые не позволяют одновременное безопасное применение статинов. [например, пациенты, получающие циклоспорин, гемфиброзил, пазопаниб, типранавир, итраконазол, кетоконазол]
• Те, кто уже принимает статины высокой интенсивности.
• Те, кто уже принимает статины плюс нестатиновый агент (эзетимиб-PCSK9i-BAS).
• Известная семейная дислипидемия или наличие ТГ > 500 мг/дл или ЛПНП-Х > 190 мг/дл, что с большой долей вероятности указывает на семейные или вторичные причины.

• Беременность или планируемая беременность в ближайшие 12 месяцев. [актуально для женщин в детородном периоде] V. Процедуры исследования

  1. Рандомизация В течение 48 часов после появления симптомов сгенерированная компьютером последовательность будет использоваться для рандомизации в соотношении 1:1, чтобы распределить подходящих пациентов в одну из групп; монотерапия статинами (получит аторвастатин 80 мг) или комбинацию статинов и эзетимиба (получит аторвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг).
  2. Протокол исследования Исходный липидный профиль будет проверен в течение 48 часов после начала ОИМ. Профиль липидов натощак будет заказан, если триглицериды были > 400 мг/дл в результатах, полученных не натощак. Подходящие пациенты будут набраны после объяснения протокола исследования и получения письменного информированного согласия. Образец венозной крови для генетического анализа будет предоставлен для проведения передового секвенирования нового поколения для исследования генетических аллелей АТФ-связывающей кассеты (ABC) типов A1, G5, G8 и CYP450 и сопоставления вариантов изоформ с реакцией на статины и эффективностью для достижения уровня ЛПНП. Цели С. Генетическое секвенирование будет проводиться с использованием высокопроизводительных секвенаторов.

Ведение ОИМ будет осуществляться в соответствии с последними рекомендациями, включая как интервенционные, так и медицинские аспекты. Группа монотерапии статинами будет получать аторвастатин 80 мг один раз в день в качестве гиполипидемической терапии по сравнению с группой комбинированной терапии, которая будет получать аторвастатин 80 мг плюс эзетимиб 10 мг один раз в день. Для обеспечения ослепления и соблюдения требований участникам бесплатно будут предоставлены 2 упаковки разного цвета для контроля липидов в течение 12 месяцев исследования. В группе монотерапии статинами обе группы будут содержать таблетки аторвастатина 40 мг, в то время как в группе комбинации одна из них будет содержать таблетки аторвастатина/эзетимиба 40/10 мг, а другая будет содержать таблетки аторвастатина 40 мг. Пациентам будет рекомендовано принимать по 1 таблетке из каждой упаковки на ночь.

Помимо управления холестерином ЛПНП, изменения образа жизни и все другие рекомендации, направленные на медикаментозную терапию (GDMT), будут в равной степени реализованы в обеих группах. Исследовательская группа, в рамках общей практики в AHC, будет объединять рекомендации по соблюдению вмешательств в отношении образа жизни и всех других GDMT, но не будет их предоставлять.

Hs-CRP, ALT, CK и профиль липидов будут проверены на исходном уровне и через 6 недель исследования. Повторение этого или заказ любого другого лабораторного исследования будет разрешено в любое другое время, которое считается клинически показанным. Пациентам в группе монотерапии статинами, не достигшим целевого уровня холестерина ЛПНП в течение 6 недель наблюдения, будет назначен эзетимиб в дополнение к их режиму (в соответствии с текущими рекомендациями по передовой практике), но они останутся помечены как начальная группа монотерапии.

Участники будут иметь клиническое последующее посещение через 6 недель, 6 месяцев, а затем через 1 год. Тем не менее, они будут проинструктированы связываться с исследовательской группой в случае любой соответствующей клинической жалобы или экстренной ситуации. Фонд Магди Якуб несет полную ответственность за лечение любых клинических осложнений или нежелательных явлений, возникающих в результате (или связанных с) исследуемым агентом. После окончания исследования (1 год) участникам будут предложены регулярные последующие встречи в соответствии с институциональной политикой AHC.

VI. Результаты исследования

1. Первичный результат

   • Процент пациентов, достигших требуемых целевых показателей холестерина ЛПНП в соответствии с рекомендациями ACC (<70 мг/дл) с интервалом в 6 недель. (Конечная точка эффективности)
   • Отсутствие повышения уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) более чем в 3 раза от верхнего референтного предела ИЛИ мышечных болей, связанных с повышением уровня КФК более чем в 4 раза от верхнего референтного предела. (Конечная точка безопасности)

2. Вторичные результаты

   • Процент пациентов, достигших > 50% снижения по сравнению с исходным уровнем и до уровня <70 мг/дл Х-ЛПНП за 6-недельный интервал.
   • Процент снижения холестерина ЛПНП от исходного уровня до 6-недельного интервала.
   • Снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) от исходного уровня до 6-недельного интервала.
   • Корреляция эффективности статинов в снижении уровня холестерина ЛПНП и/или вызывании побочных эффектов статинов, связанных с генетическими аллелями ABC типов A1, G5 и G8 и CYP450, которые, как считается, влияют на фармакокинетику и фармакодинамику статинов.
   • Выживаемость без MACE в течение 1 года (сердечно-сосудистая смерть, несмертельный ИМ, госпитализация по поводу ОКС, срочная незапланированная реваскуляризация и цереброваскулярный инсульт).

Статистический анализ I. Размер выборки Размер выборки был рассчитан с использованием статистического программного обеспечения MedCalc версии 19.0.4 (MedCalc Software, Остенде, Бельгия; https://www.medcalc.org; 2019) с поправкой на ошибку типа 1, равной 0,05, и использованием мощности исследования, равной 90 %. Ожидаемая доля пациентов, получающих монотерапию статинами и достигающих целевых уровней холестерина ЛПНП, была скорректирована до 50% (в контрольной группе EVOPACS 9 она составляла 37,6%), и мы ожидали, что эта доля составит 70% в группе комбинированного лечения. Соответственно, была предложена минимальная выборка из 268 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1. Исследовательская группа планировала иметь выборку из 500 пациентов в 2 группах по 250 человек в каждой.

II. Статистический анализ Статистический пакет программного обеспечения для социальных наук (SPSS), версия 22 для Microsoft Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) будет использоваться для анализа данных. Категориальные данные будут представлены в виде частоты и процентов (n (%)), а корреляции между ними будут проанализированы с помощью теста хи-квадрат. Непрерывные данные будут проверяться на нормальность с использованием критерия Шапиро-Уилка и будут представлены как среднее (стандартное отклонение) или медиана (межквартильный размах) в зависимости от ситуации. Непрерывные данные будут анализироваться с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Повторные измерения будут проанализированы с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) для повторных измерений с апостериорными попарными сравнениями с использованием тестов Тьюки и Бонферрони. Значение вероятности р менее 0,05 будет считаться статистически значимым.